Typ III-reaktioner, eller immunkomplexreaktioner, kännetecknas av vävnadsskador som orsakas av aktivering av komplement som svar på antigen-antikroppskomplex (immunkomplex) som deponeras i vävnader. De berörda antikroppsklasserna är desamma som deltar i typ II-reaktioner – IgG och IgM – men den mekanism genom vilken vävnadsskadan orsakas är annorlunda. Antigenet som antikroppen binder till är inte fäst vid en cell. När antigen-antikroppskomplexen väl har bildats deponeras de i olika vävnader i kroppen, särskilt blodkärl, njurar, lungor, hud och leder. Avlagringen av immunkomplexen orsakar en inflammatorisk reaktion som leder till att vävnadsskadliga ämnen frigörs, t.ex. enzymer som förstör vävnader lokalt och interleukin-1, som bland annat ger feber.
Immunkomplex ligger till grund för många autoimmuna sjukdomar, t.ex. systemisk lupus erythematosus (en inflammatorisk sjukdom i bindväv), de flesta typer av glomerulonefrit (inflammation i njurens kapillärer) och reumatoid artrit.
Typ III-överkänslighetsreaktioner kan framkallas genom inandning av antigener i lungorna. Ett antal tillstånd tillskrivs denna typ av antigenexponering, bland annat bondens lunga, som orsakas av svampsporer från mögligt hö, duvfågelns lunga, som orsakas av proteiner från pulveriserad duvdynga, och luftfuktarefeber, som orsakas av normalt ofarliga protozoer som kan växa i luftkonditioneringsaggregat och spridas i fina droppar i klimatkontrollerade kontor. I samtliga fall kommer personen att vara sensibiliserad för antigenet, dvs. ha IgG-antikroppar mot agenset som cirkulerar i blodet. Inandning av antigenet kommer att stimulera reaktionen och orsaka trängningar i bröstet, feber och illamående, symtom som vanligtvis går över på en dag eller två men som återkommer när personen återigen exponeras för antigenet. Permanenta skador är sällsynta om man inte utsätts för dem upprepade gånger. Vissa yrkessjukdomar hos arbetare som hanterar bomulls-, sockerrörs- eller kaffeavfall i varma länder har en liknande orsak, där det sensibiliserande antigenet vanligen kommer från svampar som växer på avfallet snarare än från själva avfallet. Den effektiva behandlingen är naturligtvis att förhindra ytterligare exponering.
Den typ av allergi som beskrivs i föregående stycke erkändes först som serumsjuka, ett tillstånd som ofta uppstod efter att animaliskt antiserum hade injicerats i en patient för att förstöra difteri- eller stelkrampstoxiner. Medan de främmande proteinerna i antiserumet fortfarande cirkulerade i blodet framkallade de antikroppar, och vissa eller alla de symtom som beskrivs ovan utvecklades hos många försökspersoner. Serumsjuka är numera sällsynt, men liknande symtom kan utvecklas hos personer som är känsliga för penicillin eller vissa andra läkemedel, t.ex. sulfonamider. I sådana fall kombineras läkemedlet med försökspersonens blodproteiner och bildar en ny antigenbestämning som antikroppar reagerar på.
Konsekvenserna av interaktionen mellan antigen och antikroppar i blodomloppet varierar beroende på om de komplex som bildas är stora, i vilket fall de vanligtvis fångas upp och avlägsnas av makrofager i levern, mjälten och benmärgen, eller om de är små, i vilket fall de stannar kvar i cirkulationen. Stora komplex uppstår när det finns mer än tillräckligt med antikroppar för att binda till alla antigenmolekyler, så att dessa bildar aggregat av många antigenmolekyler som är tvärbundna med varandra av IgG- och IgM-antikropparnas många bindningsställen. När förhållandet mellan antikroppar och antigen är tillräckligt för att endast bilda små komplex, som ändå kan aktivera komplementet, tenderar komplexen att sätta sig i de smala kapillärkärlen i synovialvävnaden (slemhinnan i ledhålorna), njurarna, huden eller, mer sällan, i hjärnan eller i tarmens mesenterium. Aktiveringen av komplementet – som leder till ökad permeabilitet i blodkärlen, frisättning av histamin, klibbighet hos trombocyter och attraktion av granulocyter och makrofager – blir viktigare när antigen-antikroppskomplexen deponeras i blodkärlen än när de deponeras i vävnader utanför kapillärerna. Symptomen, beroende på var skadan uppstår, är svullna, smärtsamma leder, ett upphöjt hudutslag, nefrit (njurskada som gör att blodproteiner och till och med röda blodkroppar läcker ut i urinen), minskat blodflöde till hjärnan eller tarmspasmer.
Bildningen av besvärliga antigen-antikroppskomplex i blodet kan också vara resultatet av subakut bakteriell endokardit, en kronisk infektion av skadade hjärtklaffar. Smittämnet är ofta Streptococcus viridans, som normalt är en ofarlig invånare i munnen. Bakterierna i hjärtat blir täckta av ett lager fibrin, vilket skyddar dem från att förstöras av granulocyter, samtidigt som de fortsätter att släppa ut antigener i cirkulationen. Dessa kan kombinera sig med förbildade antikroppar för att bilda immunkomplex som kan orsaka symtom som liknar symtom på serumsjuka. Behandlingen omfattar utrotning av hjärtinfektionen genom en långvarig antibiotikakur.