Uppdaterad behandling av lungfibros | Medicina de Familia. SEMERGEN

INLEDNING

Interstitiella lungsjukdomar utgör en extremt heterogen grupp sjukdomar som har det gemensamt att det finns en inflammatorisk komponent i lungparenkymet som så småningom kan utvecklas till fibros och som ur funktionell synvinkel orsakar en restriktiv förändring som så småningom kan leda till andningssvikt.

Och även om det rör sig om sjukdomar vars diagnos och behandling sker inom det specialiserade området pneumologi, följs behandlingen i huvudsak i öppenvården, och med tanke på att detta kan och ofta är behäftat med olika komplikationer, är det viktigt att primärvårdens läkare känner till de aktuella riktlinjerna för behandling av dessa sjukdomar, eftersom han eller hon många gånger kommer att konsulteras av patienter med den här typen av problem, vare sig det rör sig om komplikationer i andningsorganen eller andra typer av komplikationer.

Syftet med denna översikt är att uppdatera de terapeutiska metoder som kan erbjudas dessa patienter i dag. Vi anser att det är av yttersta vikt att primärvårdsläkaren inte bara har en aktuell kunskap om detta ämne, utan också samarbetar med lungläkaren för att uppnå god följsamhet till patientens behandling och tidig upptäckt och behandling av eventuella komplikationer som kan uppstå.

Av de interstitiella sjukdomarna är idiopatisk lungfibros (IPF) den mest relevanta på grund av dess frekvens och allvarlighetsgrad. Å andra sidan är behandlingen av denna sjukdom den modell som ligger till grund för behandlingen av nästan alla dessa sjukdomar, med undantag för de sjukdomar där det finns ett känt etiologiskt agens, eftersom elimineringen av detta agens i dessa fall kommer att vara den grundläggande grunden för behandlingen. Vi kommer därför att fokusera på en genomgång av de nuvarande riktlinjerna för behandling av IPF. Vi kommer först att göra en kort genomgång av dess kliniska egenskaper och sedan utveckla den nuvarande behandlingen av IPF i detalj.

KLINISK BESKRIVNING

IPF är troligen den mest aggressiva prototypen av de diffusa interstitiella pneumopatierna. Förekomsten har av vissa författare uppskattats till 5 fall per 100 000 invånare1, även om den i verkligheten är okänd. Dess patogenes är relaterad till förändringar i immunsystemets komplexa vägar2,3. 2,3 Av denna anledning är de flesta läkemedel som används immunosuppressiva medel.

Den vanligaste kliniska presentationen är dyspné med långsam uppkomst tillsammans med torrhosta, vilket kan vara det mest besvärande symtomet för patienten på grund av dess paroxysmala och andfådda karaktär. I allmänhet är dyspné till en början okej och en hög grad av misstanke är nödvändig för att ställa en tidig diagnos. Ibland är förloppet snabbt och leder inom några månader till irreversibel andningssvikt, vilket var kännetecknande för de första beskrivningarna av Hamman och Rich. Det är dock vanligare att tillståndet har utvecklats i flera månader när patienten gör sitt första besök.

Vid fysisk undersökning är fina, torra knäppningar (velcro rales) mycket karakteristiska och kan auskulteras i mer än 80 % av fallen. I avancerade fall kan man se dyspné vid lätt ansträngning eller till och med läppcyanos. Acropaquias kan ses i 30-50 % av fallen. Misstanken om IPF förstärks när tecken som retikulärt mönster, områden med glasartad infiltration och minskad lungvolym uppträder på lungröntgen och datortomografi. Slutligen kommer funktionsundersökningen att bekräfta förekomsten av ett restriktivt mönster och analysen av arteriella blodgaser kommer att bekräfta förekomsten av hypoxemi. I tveksamma fall är det av stort värde att påvisa hypoxemi vid ansträngning.

Den definitiva bekräftelsen av diagnosen kan endast göras genom lungbiopsi. I verkligheten är det dock så att även i många av de publicerade serierna dominerar fall utan histologisk diagnos. American Thoracic Society (ATS) har nyligen föreslagit att förekomsten av alla dessa kriterier innebär att diagnosen IPF, i avsaknad av exponering för läkemedel, miljöfaktorer eller bindvävssjukdom, med största sannolikhet kan ställas utan lungbiopsi4 i de fall där lungbiopsi skulle innebära en oacceptabel risk.

Usuell interstitiell pneumoni (UIP) är det histopatologiska mönster som identifierar dessa patienter4. De med mönster av desquamativ interstitiell pneumoni, interstitiell sjukdom associerad med respiratorisk bronkiolit, ospecifik interstitiell pneumoni, lymfoid interstitiell pneumoni, akut interstitiell pneumoni och bronkiolitis obliterans med organiserande pneumoni betraktas som olika enheter.

När diagnosen och den kliniska svårighetsgraden är fastställd kräver de flesta patienter behandling eftersom det är en dödlig sjukdom som inte kan remitteras spontant. Svaret på behandlingen är dåligt. Femårsöverlevnaden är 50 %5,2,6-8. Behandlingen tar cirka 3-6 månader innan den är effektiv. Det finns få rapporter om behandling av dessa sjukdomar: okontrollerade terapeutiska försök som oftast omfattar ett litet antal patienter9.

Trots sjukdomens oundvikliga, smygande och oåterkalleliga utveckling är terapeutisk nihilism inte motiverad. Det finns exempel på obehandlad fibros med långsam utveckling som leder till irreversibel fibros som inte reagerar på behandling eller som utvecklar en snabbt progressiv fas. Alla kräver troligen behandling vid tidpunkten för presentationen. De patienter som har kontraindikationer för behandling eller som inte har några tecken på funktionsnedsättning kan dock följa ett uppföljningsprogram med 3-6 månaders mellanrum. Det är också svårt att hantera äldre patienter med fibrospredominant histologi och svår lungfunktionsnedsättning. Dessa patienter får en kort behandling på 3-6 månader för att avgöra om de är reversibla. Få av dem kommer att få ett positivt svar.

Det är ofta svårt att avgöra om behandlingen ger önskad effekt. Subjektiv förbättring förekommer ofta (hos upp till 70 % av patienterna). Objektiv förbättring sker hos 20-30 %. De parametrar som oftast används för att definiera funktionell (objektiv) förbättring är en ökning av den totala lungkapaciteten (TLC) eller vitalkapaciteten (VC), en ökning av diffusionskapaciteten och en minskning eller normalisering av SaO2-nedgången under träning4,10-12.

BEHANDLING

Kortikosteroider

Kortikosteroider är den viktigaste behandlingen för IPF, även om deras framgång är ganska dålig: en tredjedel av patienterna får ett gynnsamt svar. De används för att undertrycka kronisk alveolit. De tros fungera genom att de hämmar neutrofila och lymfocyters migration i lungan genom att minska koncentrationen av immunkomplex, förändra alveolära makrofager och neutrofila vidhäftning till endotelytor.

Det är oklart varför vissa patienter reagerar och andra inte gör det. Det kan vara relaterat till förekomsten av ytreceptorer på lungparenkymceller. Kort tid efter symtombildningen, lindrig funktionell och radiologisk försämring, kvinnligt kön och yngre ålder hos patienterna tycks vara förknippade med ett bättre resultat.

Men trots att det är den mest använda behandlingen har dess långsiktiga effekt inte bekräftats i någon prospektiv, enkelblind, placebokontrollerad studie.

Izumi et al analyserade överlevnaden hos 222 patienter och fann att det efter 10 år inte fanns någon skillnad i överlevnad mellan dem som fått steroider och obehandlade patienter13. När en patient med IPF uppvisar nedsatt lungfunktion eller symtom som stör det normala livet är det dock rimligt att inleda ett försök till kortikosteroidbehandling. Spontan förbättring av sjukdomen är mycket sällsynt, och om man beslutar att skjuta upp behandlingen bör det ske på bekostnad av noggrann övervakning av patienten så att behandlingen kan inledas så snart en försämring är uppenbar.

Den klassiska behandlingen inleds med prednison 1,5-2 mg/kg idealvikt/dygn som en engångsdos på morgonen, utan att överstiga en dos på 100 mg. Efter 2-3 månader utvärderas patienten på nytt med röntgen och funktionell undersökning. Om patienten svarar, minskas prednisonet (1-2 mg/vecka) till en underhållsdos på 0,5 mg/kg idealvikt/dag, som därefter kan minskas. Om det inte finns något svar läggs ett immunosuppressivt läkemedel till. I allmänhet är det osannolikt att behandlingen kan avbrytas, och doser på 0,25 mg/kg idealvikt/dag bibehålls vanligtvis.

För att undvika biverkningarna av detta läkemedel och för att uppnå bättre överlevnadssiffror har American och European Thoracic Societies nyligen nått en samsyn om att behandlingen ska inledas med en kombination av prednison eller en annan kortikosteroid i likvärdiga doser och ett immunosuppressivt medel (azatioprin eller cyklofosfamid)4: Prednison 0,5 mg/kg idealvikt/dygn i 4 veckor, 0,25 mg/kg idealvikt/dygn i 8 veckor och sedan nedtrappning till 0,125 mg/kg idealvikt/dygn eller 0,25 mg/kg idealvikt/48 timmar.

Det finns inga riktlinjer för hur länge behandlingen ska pågå. Det är möjligt att sjukdomen kan reaktiveras efter månader eller år, och i så fall bör behandling med samma medel inledas. I vilket fall som helst bör svaret på behandlingen alltid bedömas i termer av objektiv förbättring, och möjligheten att behålla patienten kroniskt på en dos som garanterar stabilitet bör reserveras för de fall där det sker en förbättring med kortikosteroider, en försämring vid nedtrappning och en ny förbättring när dosen ökas på nytt. Den dos som krävs för varje patient kan endast fastställas från fall till fall beroende på hur patienten reagerar på förändringar i dosen. Många författare anser att livslång behandling är nödvändig.14

När sjukdomen initialt är svår har högdos kortikosteroider föreslagits. Keogh et al. har använt intermittenta högdoser av parenterala kortikosteroider hos patienter med svår sjukdom: intravenöst metylprednisolon, 2 g en gång i veckan, plus oralt prednison, 0,25 mg/kg/dag. Motiveringen är att de har en mer uttalad effekt på neutrofil alveolit (som är förknippad med dålig prognos) än lågdossteroider15. Detta arbete har dock vissa brister, t.ex. den korta uppföljningen på 6 månader, det lilla antalet patienter och de lägre prednisondoserna än standarddoserna9. Initial behandling med högdos intravenösa kortikosteroider (metylprednisolon 250 mg/6 h) har använts för att försöka kontrollera sjukdomen så tidigt som möjligt när den är snabbt progressiv. Det finns inga kontrollerade studier som visar om dessa metoder är effektiva, men högre doser verkar ha större effekt, även om biverkningarna också är större.14.

KITOTOXISKA AGENSER

Har klassiskt använts som ett alternativ till kortikosteroider när de var ineffektiva, och även när deras biverkningar utesluter fortsatt administrering. I enlighet med den mycket praktiska andan i denna artikel kommer vi att gå igenom de medel som har visat sig vara användbara i klinisk praxis, även om vi, precis som när det gäller kortikosteroider, saknar långa, prospektiva och randomiserade serier som gör det möjligt för oss att veta exakt vilken roll de spelar i behandlingen av IPF.

Azathioprin

Dess verkningsmekanism bygger på substitution av puriner i syntesen av desoxyribonukleinsyra, vilket hämmar adenindeaminas och inaktiverar lymfocyter. Andra effekter är dämpning av naturlig mördarcellsaktivitet, antikroppsproduktion och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet.

Den rekommenderade dosen är 2 mg/kg/dag, inte mer än 200 mg/dag, under en period på 3-6 månader. Administreringen inleds med en dos på 50 mg/dag och om den tolereras väl ökas dosen med 1-2 veckors mellanrum tills den planerade dosen är uppnådd.

De viktigaste biverkningarna är hematologiska: leukopeni, anemi, trombocytopeni, aplasi av röda blodkroppar och pancytopeni. Det är nödvändigt att övervaka leukocytantalet, och om det sjunker under 4 000/μl måste azathioprinet avbrytas tills det stiger igen. Dessutom kan gastrointestinala besvär som illamående och kräkningar, magsår, diarré och lätt förhöjda leverenzymer förekomma. I upp till 20-30 procent av fallen kräver biverkningarna att azathioprinet avbryts.

Raghu et al jämförde effekten av höga doser glukokortikoider med azathioprin i kombination med låga doser glukokortikoider. Användningen av detta läkemedel åtföljdes av en blygsam förbättring av parametrar för andningsfunktionen och ökad överlevnad17.

Cyklofosfamid

är ett alkylerande medel. Dess verkningsmekanism är lymfocytdepletion och undertrycker därmed lymfocytfunktionen. Den rekommenderade dosen är 2 mg/kg/dygn som en enda oral dos, vanligen tillsammans med 0,25 mg/kg/dygn oralt prednison, inte mer än 200 mg/dygn i minst 3 månader och upp till 9-12 månader.

Den viktigaste biverkningen är leukopeni. Ett totalt leukocytantal på mer än 3 000/μl eller ett neutrofilantal på mer än 1 500/μl måste upprätthållas. Andra komplikationer är trombocytopeni, hematuri sekundärt till hemorragisk cystit, anorexi, illamående och kräkningar, benmärgssuppression, azoospermi och amenorré, infektion och hematologisk malignitet.

Kolb et al. studerade 18 patienter med IPF för att fastställa effekten och säkerheten av pulserad cyklofosfamidbehandling. Cyklofosfamid gavs intermittent (1-1,3 g/månad) tillsammans med oral prednisolon i ett år. Efter denna period avbröts cyklofosfamid och de uppnådda doserna av kortikosteroider fortsatte8 . De följdes i minst 14 månader och övervakade livskvalitet, TLC, FEV1, CO-överföringskapacitet (DLCO), SaO2 och symtom. En patient fick avbrytas på grund av återkommande pneumonier; 11 patienter ansågs svara på behandlingen (5 förbättrades och 6 stabiliserades) och 6 försämrades. Långsiktig toxicitet hos cyklofosfamid beror på kumulativa doser. Intermittenta doser är lika effektiva och tolereras bättre än dagliga doser. De som svarade hade en högre andel lymfocyter i BAL. Ett annat anmärkningsvärt resultat är att den initiala livskvaliteten hos dem som svarade var betydligt bättre på grund av kortare tid till progression, vilket tyder på att denna behandling bör påbörjas tidigt.

Baughman och Lower behandlade 33 IPF-patienter med 1 000-1 800 mg cyklofosfamid/2 veckor i 18 månader. De som överlevde 18 månader hade en betydande förbättring av VCF som bibehölls under det följande året. Prednisolon kunde minskas från 32 till 4 mg/dag16.

Penicillamin

Antifibrosant medel. Det har föreslagits att det genom att störa bildandet av intra- och intermolekylära kovalenta bindningar i kollagenfibrerna hämmar utvecklingen av lungfibros. Vissa fall av bindvävssjukdomar med associerad lungfibros har beskrivits där det har haft en viss effekt, men det finns inga kontrollerade studier på stora serier av patienter, så det kan för närvarande inte betraktas som ett giltigt behandlingsalternativ. Ytterligare studier krävs därför innan en rekommendation kan ges.

Kolchicin

Minskar kollagenutsöndringen och ökar den kollagenolytiska aktiviteten. Det har också en antiinflammatorisk effekt. Studier behövs för att mer exakt fastställa dess roll i behandlingen av denna sjukdom, men det finns studier där den har tillskrivits en effekt som liknar den för kortikosteroider, och dess biverkningar är inte allvarliga. Det rekommenderas i en dos av 0,6 mg, en eller två gånger om dagen, hos patienter som är refraktära mot kortikosteroider, ensamma eller i kombination med immunosuppressiva medel. Även om det finns författare som placerar den i första linjens behandling saknar vi för närvarande data för att fastställa den som sådan (tabell 1).