Introduktion
Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) är ett mjukdelssarkom av låg till medelhög grad som har sitt ursprung i hudens hudlager. Även om det historiskt sett har tillskrivits ett fibroblastiskt ursprung anses DFSP nu ha sitt ursprung i mesenkymala stamceller enligt den för närvarande dominerande cancerstamcellshypotesen1 . År 1924 beskrev Darier och Ferrand för första gången DFSP som ett ”progressivt och återkommande dermatofibrom”, vilket understryker dess förkärlek för lokala återfall.2 DFSP är en lokalt aggressiv tumör och trots att den delar vissa histologiska egenskaper med fibrohistiocytära tumörer, tenderar den att växa på ett mer infiltrativt sätt. Tredimensionella rekonstruktioner av DFSP har visat att tumören kan anta oregelbundna former och sträcka sig på ett villus- eller fingerliknande sätt.3
Dessa oregelbundna, tentakelliknande utbredningar tros vara ansvariga för det vanliga kliniska dilemmat med lokalt återfall efter otillräcklig resektion.4 Metastaser är sällsynta och uppstår vanligtvis sent i sjukdomsförloppet.
Epidemiologi
DFSP utgör ungefär 0,01 procent av alla maligna tumörer och ungefär 2 till 6 procent av alla sarkomer i mjukvävnaden.5-6 Den uppskattade incidensen är 0,8 till 5 fall per 1 miljon personer per år7-11 , vilket motsvarar ungefär 1 000 nya fall per år i Amerika. Incidensen bland svarta (6,5 per miljon) är nästan dubbelt så hög som bland vita (3,9 per miljon).12 Det drabbar oftast patienter mellan 20 och 50 år, även om det har beskrivits hos både barn och äldre.13 Medfödd DFSP är en erkänd entitet men är extremt ovanlig.13-16
Kliniska drag
DFSP har vanligtvis ett långt långsamt indolent förlopp, med tidiga tumörer som uppträder som smärtfria områden med kutana förtjockningar (Figur 1). De kan ha rosa, mörkröd eller till och med blåaktig missfärgning, särskilt i periferin. Med tiden utvecklas de till en större nodulär massa och kan slutligen utvecklas till en stor svampande lesion (figur 2). När de växer in i hudens epidermisskikt kan de så småningom sticka. Till skillnad från tumörer i den subkutana vävnaden är DFSP vidhäftande eller intima med den överliggande huden. Vanligtvis är den inte vidhäftande till underliggande strukturer, och de flesta tumörer är ytliga och mindre än 5 cm stora vid tidpunkten för diagnosen.17
Tumörtillväxtens varaktighet varierar från månader till år och kan i vissa fall sträcka sig över decennier. DFSP misstas ofta för lipom, djupgående epidermala cystor, ärr, hypertrofiska ärr, keloider, dermatofibromer, nodulär fasciit och insektsbett18 och en fördröjd diagnos är inte ovanlig. Bålen är den vanligaste lokalisationen (47 %), följt av nedre extremitet (20 %), övre extremitet (18 %) och slutligen huvud och hals (14 %).17
DFSP är en malign tumör, men metastaserar endast i 1-4 % av fallen.17 Metastasering är ett sent kliniskt utfall och uppträder vanligen först efter flera lokala recidiv.19
Diagnostik av DFSP
Och även om rutinmässig avbildning inte är nödvändig kan magnetresonanstomografi (MRT) vara till hjälp för att utvärdera tumörens grova lokala utbredning och kan vara viktig vid preoperativ planering för större tumörer. Liksom för många andra mjukdelstumörer uppvisar T1-viktade bilder låga signalegenskaper medan T2-viktade bilder uppvisar högre signalegenskaper. MRT kan på ett adekvat sätt avgränsa tumörens huvuddel, men den definierar inte den mikroskopiska tumörutbredningen. Dessutom definierar den inte tydligt återkommande lesioner eller lateral infiltration, vilket är typiskt för denna entitet.20 Hos patienter med långvarig eller återkommande DFSP eller när sarkomatösa förändringar är uppenbara (DFSP-FS (se nedan)) bör en datortomografi av bröstkorgen tas fram för att utvärdera om det finns lungmetastaser.4 En datortomografi av det lokala området kan vara användbar om man misstänker benpåverkan.4
Diagnosen ställs med hjälp av antingen en kärnnålsbiopsi eller en öppen incisionell biopsi. Även om finnålsaspirationens roll är etablerad vid återkommande sjukdom, bör de första biopsierna vara större prover som visar tumörens histologiska arkitektur.21
Biopsi
En kärnnålsbiopsi (eller kärnbiopsi) innebär att en mycket liten mängd tumör avlägsnas och utförs genom att man för in en ihålig nål genom huden och in i organet eller abnormiteten som ska undersökas. Nålen förs sedan fram i cellskikten för att ta ut ett prov eller en kärna. Förfarandet tar några minuter att utföra och kan utföras i öppen vård.
En snittbiopsi tar endast bort en del av tumören så att patologen kan undersöka den. En incisionsbiopsi är i allmänhet reserverad för tumörer som är större och ger patologen ett större prov att arbeta med. Denna typ av biopsi har en något högre diagnostisk framgång och utförs vanligen i operationssalen.
En excisionsbiopsi innebär att hela tumören avlägsnas och är vanligen reserverad för mycket små lesioner där en incisionsbiopsi eller en kärnnålsbiopsi inte är praktisk. Den utförs vanligen i fall där avlägsnande av hela lesionen tillsammans med en smal marginal av normal vävnad är lätt att genomföra och tolereras av patienten. Detta utförs också ofta i operationssalen.
Staging
Och även om American Joint Committee on cancer inte har fastställt något specifikt system för stadieindelning av DFSP, stadieindelas den ofta enligt American Musculoskeletal Tumor Society Staging System, som baseras på tumörgrad och kompartmentalisering22. Ett mer nyligen publicerat system i enlighet med de korta tyska riktlinjerna för DFSP skiljer lokal tumör (grad I) från nodal spridning (grad II) och från metastatisk sjukdom (grad III).23
Histopatologi
DFSP har ett karakteristiskt histologiskt utseende av monomorfa släta spindelceller arrangerade i ett storiformt eller ”whorled” mönster (Figur 3). Tidiga lesioner kan uppvisa en ”Grenz-zon”, vilket är en tumörfri region som skiljer tumören från epidermis. Ovanliga varianter av DFSP inkluderar Bednar-tumören som kännetecknas av melanininnehållande celler24 , myxoid DFSP som innehåller områden med interstitiellt mucin och den atrofiska typen.
Ungefär 15 % av fallen innehåller en komponent av höggradigt sarkom. Detta är ofta, men inte uteslutande, ett fibrosarkom och kallas därför vanligen DFSP-FS. Den höggradiga sarkomdelen kan vara av varierande storlek och ibland omfatta större delen av den underliggande DFSP-lesionen. Även i de fall som utvecklar en höggradig sarkomatkomponent är metastatisk sjukdom sällsynt och lokalrecidiv förblir det största bekymret.
Immunohistokemisk analys kan användas som stöd för diagnosen. Färgning för CD34 används vanligen och känsligheten har rapporterats vara mellan 84 och 100 procent (figur 4).25-27 Positivitet för CD34 går förlorad inom områdena med sarkomatös förändring i fall av DFSP-FS. Dessutom förväntas färgning för hyaluronat och vimentin vara positiv i DFSP, medan färgning för CD44, faktor XIIIa och S100 förväntas vara negativ. Apolipoprotein D uttrycks i DFSP och kan vara användbart för att skilja tumörerna från maligna fibrösa histiocytom (DFSP tx c PDGF-receptorhämmare). Dessutom kan fusionsgenen COL1A1/PDGFB påvisas i vävnaden med hjälp av FISH (fluorescence in-situ hybridization).28
Genetik
Det finns belägg för att DFSP kan ha sitt ursprung i kutana mesenkymala stamceller som kodar för ett cellytprotein som kallas nestin.29 Nestin kan också vara användbart för att skilja DFSP från dermatofibromer och kan användas vid intraoperativ färgning i samband med Mohs kirurgi.
Mer än 90 % av DFSP uppvisar en specifik cytogenetisk abnormitet, antingen en övertalig ringkromosom som kombinerar kromosomerna 17 och 22 eller en obalanserad kromosomal translokation mellan kromosomerna 17 och 22. Det är nu uppenbart att ringkromosomerna är den vanligare avvikelsen och att translokationen vanligtvis endast förekommer i pediatriska DFSP.1,4 Oavsett detta är resultatet identiskt och definieras av fusionen av genen för trombocytavledd tillväxtfaktor-B (PDGFB; kromosom 22) med den starkt uttryckta genen för kollagen 1 alfa 1 (COL1A1; kromosom 17). Detta leder till uppreglerat uttryck av fusionsonkogenen och fullt fungerande PDGFB.30-32 Detta fungerar som en självstimulerande eller autokrin tillväxtsignal, som i sin tur leder till okontrollerad celldelning och tumörigenes. Trots detta identifieras inte fusionstranskriptet av COL1A1 och PDGFB i 8 % av fallen av på annat sätt bekräftad DFSP, vilket tyder på möjliga ytterligare gener som kan vara involverade i DFSP.4
Kromosomala translokationer
En kromosomal translokation är en onormal omläggning av DNA mellan kromosomer. När translokationen sker mellan två icke-homologa kromosomer kallas det för en reciprok translokation. Reciproka translokationer är vanligtvis ofarliga hos bärare, men det finns en ökad risk för missfall eller barn med avvikelser. En Robertsoniansk translokation innebär att två akrocentriska kromosomer smälter samman nära centromerregionen med förlust av de korta armarna. Den resulterande karyotypen lämnar endast 45 kromosomer kvar eftersom två kromosomer har smält samman. Liksom andra translokationer är bärare av Robertsonianska translokationer fenotypiskt normala, men det finns en risk för obalanserade könsceller som leder till missfall eller onormal avkomma.
Behandling av Dermatofibrosarcoma Protuberans
Den huvudsakliga behandlingen av DFSP har varit kirurgi. På grund av den höga återfallsfrekvensen har man i historiska rekommendationer eftersträvat marginaler på 5 cm.33
Vem behandlar DFSP?
Dermatologer diagnostiserar och behandlar rutinmässigt lesioner i huden. De flesta fall av DFSP kan behandlas adekvat av en dermatolog i öppenvården. I fall av mycket stora eller avancerade DFSP, eller när större rekonstruktiv kirurgi kommer att behövas, rekommenderas ett multidisciplinärt tillvägagångssätt. Detta inbegriper en onkolog, en dermatolog och en patolog. I fall som omfattar djupa vävnader eller ben kan det vara nödvändigt att en ortopedisk kirurg som specialiserat sig på tumörkirurgi deltar. I fall där omfattande kirurgisk rekonstruktion kommer att vara nödvändig kan en plastikkirurg anlitas.
Nya riktlinjer från NCCN rekommenderar marginaler på 2-4 cm med konventionell kirurgisk behandling (figur 5-7). Lokala återfall kan ofta räddas med ytterligare resektion men risken för lokal morbiditet och risken för metastasering ökar båda. Ibland kan isolerad metastatisk sjukdom behandlas kirurgiskt.4
Med tillkomsten av Mohs-kirurgi har fullständig excision med mikroskopiska marginaler gett utmärkta resultat och erbjuder fördelen av minskad kirurgisk morbiditet. I en jämförande studie av bred resektion jämfört med Mohs-kirurgi var bred resektion förknippad med en recidivfrekvens på 13 % medan Mohs-kirurgi inte hade några recidiv efter 5 år.34 Det finns alltmer bevis för att Mohs-kirurgi är det optimala kirurgiska valet för de flesta DFSP-lesioner, med undantag för de tidigare nämnda stora/avancerade DFSP som kan kräva mer omfattande kirurgiska och rekonstruktiva ingrepp.35,36
Mohs-kirurgi
Mohs-kirurgi, som skapades av dr Fredrick E. Mohs, är mikroskopiskt kontrollerad kirurgi som är mycket effektiv för vanliga typer av hudcancer. Operationen omfattar fyra steg:
- Kirurgiskt avlägsnande av vävnad.
- Kartläggning av vävnadsbiten, frysning och skärning av vävnaden samt färgning med H&E eller andra färgningar.
- Tolkning av mikroskopbilder.
- Rekonstruktion av den kirurgiska defekten.
Införandet utförs vanligtvis på en läkares kontor under lokalbedövning. En liten skalpel används för att skära runt den synliga tumören. En mycket liten kirurgisk marginal används, vanligtvis med 1 till 1,5 mm ”fri marginal” eller opåverkad hud. Eftersom Mohsförfarandet är mikroskopiskt kontrollerat ger det ett exakt avlägsnande av tumören, samtidigt som frisk vävnad skonas.
Konventionell kemoterapi tycks inte ge någon större nytta, men behandling med den molekylära målinriktade terapin Imatinib har hittills gett begränsade men uppmuntrande resultat.4 Imatinib mesylat utformades som en abl-kinashämmare för behandling av Philadelphiakromosom-positiv leukemi (kronisk myeloisk leukemi). Imatinib hämmar ytterligare två kinaser: c-KIT och PDGFR, vilket förklarar dess effekt vid DFSP.28 Tillämpningen av Imatinib på DFSP har varit begränsad men uppmuntrande. I en serie visade 10 patienter med antingen lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom varierande respons på Imatinib-behandling. Noterbart var det samband som visades hos en patient mellan avsaknad av t(17,22)-translokation och avsaknad av svar på Imatinib-behandling.27 Det är numera rekommendationen att utföra molekylär analys innan Imatinib-behandling inleds för att säkerställa att det finns en t(17:22)-mutation.37 Ytterligare rapporter om framgångsrik användning i fall av metastaserad eller kirurgiskt obehandlingsbar DFSP har publicerats. En kvinnlig patient med recidiverande DFSP i övre delen av ryggen och metastaser i axilla och lunga svarade väl efter en månads behandling. Efter tre månader hade tumören regredierat markant och datortomografi visade att lungmetastasen var nästan helt borta.38 En manlig patient med DFSP i låret och metastaserad sjukdom i ryggraden behandlades med Imatinib i fyra månader och visade sig ha en 75-procentig minskning av tumörstorleken, vilket gjorde det möjligt att göra en kirurgisk resektion. Den resecerade tumören visade inga tecken på malignitet, vilket visar på ett fullständigt histopatologiskt svar på behandlingen.39 Imatinib är godkänt för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel, recidiverande eller metastaserande DFSP som inte kan opereras. Svaret på Imatinib verkar vara kortvarigt och många patienter utvecklar resistens genom ännu okända mekanismer. Icke desto mindre har behandlingen lett till att tumörer som före behandlingen ansågs vara oskadliga på grund av närheten till intilliggande vitala strukturer har kunnat resecteras.28
DFSP:s svar på Imatinib
Effektiviteten av Imatinib vid behandling av DFSP är troligen relaterad till tumörens beroende av denna väg med den gemensamma translokationen som driver det konstitutiva uttrycket av PDGF-liganden. Detta är ett unikt exempel på en tumör som svarar på en specifik riktad terapi som inte är baserad på genetisk amplifiering eller mutation. Begränsningen av den kliniska utvecklingen av imatinib för behandling av DFSP är att det är en godartad till intermediär tumör där fullständig kirurgisk resektion gör att behovet av systemisk behandling inte behövs. Imatinib kommer sannolikt endast att kunna användas för den undergrupp av patienter med obehandlingsbar, återkommande eller metastaserande sjukdom. Fas II-studier av behandling av DFSP med Imatinib pågår dock för närvarande och även om några av dem nyligen har avslutats finns hittills endast preliminära resultat tillgängliga.40-42 Ytterligare PDGF-receptorhämmare, inklusive sunitinib, pazopanib och sorafenib, utvärderas också för närvarande.4,43
Numrerade studier har undersökt användningen av radioterapi vid behandling av DFSP och DFSP anses vara en radiokänslig tumör. För närvarande finns det begränsade objektiva data som stöder dess rutinmässiga användning; framgångsrik tillämpning har dock rapporterats i några små serier. I en studie behandlades 10 patienter med DFSP (varav en var DFSP-FS) med kirurgi och postoperativ strålbehandling. Vid den senaste uppföljningen (21-185 månader) var nio av patienterna fortfarande fria från återfall. Patienten med DFSP-FS fick ett lokalt återfall och avled så småningom med sjukdomen.44 Strålbehandling (RT) kan användas för att minska risken för lokalt återfall när kirurgi och RT kombineras. Haas et. al. studerade 21 patienter som behandlades kirurgiskt och noterade en lokalkontroll på 67 % och hos 17 patienter som behandlades med kombinerad terapi (kirurgi och strålbehandling) var lokalkontrollen 82 %.45 I andra översikter drogs slutsatsen att adjuvant strålbehandling kan övervägas hos patienter där upprepad kirurgi kan leda till lemlästning eller funktionsnedsättning.45-46
Prognos
Den allmänna prognosen för DFSP är utmärkt. Den totala andelen fjärrmetastaser är endast 5 % och regional metastasering är 1 %.47 Historiskt sett har recidivfrekvensen varit hög och varierat mellan 11 %- 53 %, men i och med Mohs-kirurgins intåg har frekvensen sjunkit. Även vid recidiverande DFSP har Mohs-kirurgi en botningsfrekvens på 98 %.48
Metastaser är förknippade med en dålig prognos, med få patienter som överlever längre än två år. Med de första uppmuntrande resultaten med Imatinib kan en förbättrad prognos även vid metastaserad sjukdom förverkligas.