Variation i riskfaktorer för nyligen inträffade små subkortikala infarkter med avseende på storlek, form och läge

Introduktion

I 1982 beskrev Fisher1 två möjliga arteriolära patologier som kan leda till nyligen inträffade små subkortikala infarkter: lipohyalinosis, som är förknippad med mindre infarkter, och arterioloskleros, som är förknippad med större infarkter. Aterom i den överordnade artären, t.ex. den mellersta cerebrala artären, kan också påverka den perforerande arteriolen och kan orsaka större lacunära infarkter i basalganglierna, t.ex. om flera perforerande arterioler drabbas samtidigt.2 Dessa patologiska undersökningar utfördes dock oftast sent efter stroken, vilket gör det svårt att fastställa orsaken till indexhändelsen. Den senaste tidens bredare tillgång till sagittala och koronala vyer vid diagnostisk avbildning har ökat insikten om att vissa nyligen inträffade lacunära infarkter kan vara långa eller tubulära, vilket har lett till förslaget att sådana infarkter utgör en distinkt undergrupp av lacunära stroke som känns igen på grund av sin tubulära form3 och sitt läge i de basala ganglierna, och som kan ha en annan patogenes (figur 1). Denna undergrupp av lacunär stroke har också förknippats med progressiv subakut neurologisk försämring efter initial presentation.4,5

I allmänhet har patienter med lakunär ischemisk stroke en annan riskfaktorprofil än andra icke-lakunära strokesubtyper,6 med färre ipsilaterala emboliska källor (t.ex. kardioembolisk stenos eller karotisstenos) och färre tecken på aterom i stora artärer någon annanstans (t.ex. ischemisk hjärtsjukdom).

Ett samband mellan de större, tubulära lacunära infarkterna i de basala ganglierna och en riskfaktorprofil som liknar andra ateromatösa tillstånd skulle innebära att sådana infarkter var ateromatösa till sin natur. Studier som undersökt om lacunära infarkter av varierande storlek, form och läge hade olika riskfaktorer eller potentiella strokeorsaker har dock gett inkonsekventa eller ofullständiga resultat (tabell 1).3,7–11 Hence, we investigated patients with a clinical and magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DWI) confirmed diagnosis of lacunar ischemic stroke to determine whether clinical features and risk factors varied with the size, shape, or location of the lacunar infarct.

Metoder

Patientrekrytering

Vi undersökte data från 3 befintliga prospektiva strokestudier och identifierade alla patienter med en symtomatisk magnetresonans-DWI-bekräftad lacunär infarkt, som hade både EKG och karotid Doppler ultraljud. Vi inkluderade 2 prospektiva observationsstudier från en regional strokeservice i Edinburgh (1 publicerad,12 1 som nu avslutat rekryteringen) och konsekutiva patienter med lacunär stroke som togs in på strokeenheten vid Careggi University Hospital i Florens i vår analys. Alla studier godkändes av den relevanta forskningsetiska kommittén. Patienterna rekryterades i Edinburgh 2005-2007 och 2010-2012 och i Florens 2007-2011.

Patientbedömning

Alla patienter bedömdes vid presentationen med en strukturerad fullständig klinisk bedömning av en strokespecialist och med MRT vid 1,5 T, inklusive DWI-, T1-viktade, T2-viktade, fluid-attenuated inversion recovery- och T2*-viktade bilder. Den kliniska bedömningen omfattade poäng på National Institutes of Health Stroke Scale; om symtomen förbättrades vid presentationstillfället uppskattade vi den värsta poäng på National Institutes of Health Stroke Scale utifrån anamnesen. Vi registrerade den medicinska anamnesen, inklusive följande tillstånd: hypertoni (en tidigare diagnos av hypertoni eller blodtryck ≥140/90 mm Hg), diabetes mellitus, hyperkolesterolemi (en tidigare diagnos eller en fastande totalkolesterolnivå >5 mmol/L) och rökning (aktuell eller inom de senaste 12 månaderna). Alla patienter fick ett EKG med 12 ledtrådar och ultraljud med karotisdoppler som utfördes utan hänsyn till strokesubtyp och hjärnavbildning. Dessutom utförde vi ekokardiografi hos yngre patienter och hos patienter med någon misstänkt hjärtmissbildning, inklusive patent foramen ovale, utöver registrering med 24-timmars-EKG-band om det fanns någon misstanke om arytmi. Vi definierade ≥50 % karotisstenos som kliniskt signifikant med hjälp av kriterierna från North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial.13 Vi definierade en lacunär infarkt på DWI på grundval av fokal hyperintensiv signal i den djupa grå eller vita substansen i hjärnhalvorna eller hjärnstammen, som inte sträcker sig till hjärnbarken och som inte >20 mm i maximal axiell diameter. Vi inser att gränsvärdet 20 mm är godtyckligt, men det är en allmänt använd definition och vi ansåg att infarkter med maximal axiell diameter >20 mm sannolikt var striatocapsulära infarkter (som kan tillskrivas en övergående embolisk ocklusion av den mellersta hjärnartären eller en persisterande ocklusion av den mellersta hjärnartären med goda perifera kollaterala artärer, enligt beskrivning av Donnan et al14). Av de 518 patienter som rekryterades till de två studierna i Edinburgh hade 154 en lakunär lesion på MRT, men resten hade en kortikal infarkt (205), ingen infarkt på bilddiagnostik (n=142) eller rekryterades i en tidig pilotfas och saknade fullständiga uppgifter om riskfaktorer (n=17). Av de 879 konsekutiva patienter med akut ischemisk stroke som togs in på strokeenheten i Florens hade 79 ett lacunärt strokesyndrom; av dessa hade 41 en lesion på DWI-MRI. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i demografi eller riskfaktorer mellan de inkluderade och icke-inkluderade lacunar stroke-patienterna. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke och studierna godkändes av den lokala forskningsetiska kommittén.

Bildanalys

En utbildad neurolog (A.D.B.) bedömde alla skanningar medan han eller hon var blindad för patienternas uppgifter; klassificeringar kontrollerades med en neuroradiolog (J.M.W.). Vi klassificerade infarkter efter storlek, form och läge. Vi mätte den axiella infarktdiametern och klassificerade sedan infarkter med en axiell diameter på 15-20 mm som stora och infarkter med en axiell diameter på 0-14 mm som små. Vi klassificerade infarktens form som tubulär (lång axel minst dubbelt så lång som kort axel) eller oval. Vi klassificerade infarktens läge som basala ganglier (om mer än hälften av infarkten fanns i den lentiformala kärnan, thalamus eller den inre kapseln), centrum semiovale (infarkt som inte involverade djup grå substans eller den inre kapseln) eller annat (hjärnstam). Exempel ges i figur 1.

Statistisk analys

Vi utförde den statistiska analysen med hjälp av R Statistical Software. Vi utförde univariata analyser med hjälp av Fisher exact-testet för dikotoma variabler och Mann-Whitney-testet för kontinuerliga, icke-parametriska variabler (ålder, National Institutes of Health Stroke Scale-poäng och lesionsstorlek). Vi bedömde först variablerna individuellt, sedan bedömde vi 2 kombinerade variabler: extrakraniell ateroskleros, en eller flera av karotisstenos, perifer kärlsjukdom och ischemisk hjärtsjukdom samt en potentiell embolisk källa som bestod av antingen förmaksflimmer eller ipsilateral karotisstenos eller båda. Vi använde binär logistisk regression för multivariabel analys med hjälp av förvalda parametrar och de som var signifikanta vid univariat analys. Vi analyserade sedan förhållandet mellan infarktens storlek, form och läge. För att visuellt undersöka om lesionstorleken var normalfördelad ritade vi en Kernel density plot. Vi undersökte fördelningen av lesionstorleken efter lesionernas läge och form, förekomsten av en potentiell embolisk källa och förekomsten av ateromatös sjukdom i stora artärer.

Resultat

Patientkaraktäristik

Vi identifierade 195 lämpliga patienter (tabell 2). Infarkten var <15 mm i axiell diameter hos 145 av 195 (74 %) patienter och 15 till 20 mm hos 50 patienter (26 %); tubulär hos 48 av 195 (25 %) och oval hos 147 av 195 (75 %); belägen i de basala ganglierna hos 97 av 195 (50 %), i centrum semiovale hos 74 av 195 (38 %) och på andra platser hos 24 av 195 (12 %). Vidare var 70 % (137/195) av patienterna män, med en medianålder på 68 år (intervallintervall 59-75). De flesta patienterna (73 %) hade högt blodtryck, 38 % hade hyperkolesterolemi och 45 % var rökare.

Univariabel analys av storlek, form, läge, riskfaktorer och kliniska egenskaper

Vid univariat analys (tabell 2) fanns det inget samband mellan infarktstorlek, eller form, och riskfaktorprofiler. Lakunära slaganfall lokaliserade i de basala ganglierna orsakade allvarligare slaganfall än de i centrum semiovale: medianvärdet för den initiala National Institutes of Health Stroke Scale-poängen var 3 i de basala ganglierna och 2 i centrum semiovale (P=0,04). Sambandet mellan basala gangliernas läge och förekomsten av en relevant embolisk källa (11 % jämfört med 4 %) uppnådde inte statistisk signifikans (P=0,099). Det fanns inga andra skillnader efter infarktplats. Vi undersökte lokaliseringen av lesioner i de basala ganglierna och fann att 6 av 41 (14 %) thalamiska infarkter hade en embolisk källa jämfört med 5/56 (9 %) lesioner på andra ställen i de basala ganglierna (inre kapsel och medial lentiform; P=0,0519). Omvänt fanns 6 av 11 basala gangliainfarkter med en embolisk källa i den laterala thalamus.

Det fanns ingen signifikant skillnad i medianstorleken på lesionen i de basala ganglierna, centrum semiovale eller i de bakre cirkulationsplatserna (alla 10 mm, P=0,767; figur 2A). Tubulära lesioner var större (median, 17,5 mm) än ovala lesioner (median, 10 mm; P<0,001; figur 2B).

Det fanns inget statistiskt signifikant samband mellan infarktens form och lokalisering: 23 av 97 (24 %) av infarkterna i de basala ganglierna var tubulära jämfört med 16 av 74 (22 %) av infarkterna i centrum semiovale. Därför fanns det en undergrupp av större, tubulära infarkter, men de förekom inte konsekvent i någon särskild del av hjärnan.

För att utforska skadetopografin ytterligare plottade vi fördelningen av skadans storlek (mm) för både tubulära och ovalformade skador (figur 2). Även om ovala lesioner var normalfördelade var rörformiga lesioner icke-normalfördelade (figur 2B), vilket antyder att dessa kan vara svansen i en större normalfördelad grupp av lesioner. Det fanns ingen skillnad i fördelningen av storleken på lesioner med och utan embolisk källa eller i samma med eller utan extrakraniell sjukdom i stora kärl (figur 3).

Multivariabel analys av storlek, form, läge, riskfaktorer och kliniska egenskaper

Multivariabel analys visade att patienter med en centrum semiovale-infarkt hade mindre sannolikhet att ha en potentiell embolisk källa (förmaksflimmer eller ipsilateral karotisstenos) än de med en basalgangliainfarkt (oddskvot, 0.16; 95 % konfidensintervall, 0,03-0,83; tabell 3). However, patients with an embolic source or extracranial large vessel disease were not more likely to have a larger lesion than those without embolic sources or extracranial large artery disease (Table 3) in this series.

Discussion

Our study showed little association between clinical risk factors and the size, shape, or location of a lacunar stroke except for an association between basal ganglia infarcts and a potential relevant embolic source, for example, ipsilateral carotid stenosis or atrial fibrillation. De flesta patienterna hade dock ingen potentiell karotis- eller kardioembolisk källa, vilket upptäcktes på karotisultraljud eller EKG i alla fall, eller på ekokardiografi (som utfördes när det var indicerat), oavsett om lesionen fanns i de basala ganglierna (89 %) eller i centrum semiovale (96 %). Det fanns inte heller någon signifikant skillnad i den totala infarktstorleken mellan centrum semiovale och basala ganglier.

Sex andra studier (tabell 1) har undersökt sambanden mellan riskfaktorer och storlek, form eller lokalisering av lakunära infarkter, men den aktuella studien är den enda som undersöker sambandet med och mellan alla tre faktorerna, förutom att inkludera patienter med nyligen inträffade lakunära infarkter i alla perforerande arteriolära territorier. Den aktuella studien är också nästan dubbelt så stor som tidigare studier, med undantag för en,9 men den senare jämförde riskfaktorer endast hos patienter med basala ganglier och pontininfarkter, inte hos patienter med centrum semiovale-infarkter, och jämförde inte heller infarktens storlek eller form. Vissa studier undersökte endast centrum semiovale och inkluderade den djupa gränszonen och lacunära infarkter om de fanns i vit substans.8 Andra fann att patienter med en liten centrum semiovale-infarkt hade större sannolikhet att ha en embolisk källa än patienter med en liknande lesion i de basala ganglierna,11 även om de inkluderade intrakraniell stenos, som är sällsynt i vår population,15 och uteslöt thalamus och alla andra områden som försörjs av de basilariska och bakre cerebrala artärerna. I en patologistudie i Edinburgh16 fann man en potentiell embolisk källa hos 10 av 12 personer med centrum semiovale lacunära infarkter vid obduktion som presenterades med, och dog av, olika tillstånd. Endast hälften av dessa hade dock någon gång före dödsfallet haft en symtomatisk stroke, med ett osäkert samband med den infarkt som sågs postmortalt, som inträffade någon gång före dödsfallet. Vi fann inget samband mellan infarktens storlek och riskfaktorer, även om Ohara et al9 fann ett samband mellan större infarkter och kvinnor och mellan intrakraniell stenos och trombin/antitrombin-komplex. Ashdaghi et al (publicerat i sammandrag)17 undersökte formen på lacunära lesioner hos 2264 patienter med DWI-bevisade lesioner; de klassificerade lesionen som platt-, stav-, oval- eller multipel typ.18 De fann att diabetes mellitus var vanligare hos patienter med ovala lesioner; undersökningen av andra riskfaktorer är dock begränsad eftersom patienterna exkluderades om de hade en potentiell källa till embolism. Vårt resultat att formen inte var kopplad till olika riskfaktorer liknade resultaten från Ryu et al,3 som beskrev infarkter formade som konglomerade pärlor men fann inte att dessa hade olika riskfaktorer jämfört med ovala infarkter.

Styrkorna i vår studie inkluderar en stor grupp prospektivt rekryterade strokepatienter som subtypades med hjälp av riskfaktorfria metoder, vilket gör att man undviker väntningsförväntningsbias eller förväxling av processen. Användningen av akut DWI-MRI möjliggjorde en exakt diagnos av lacunär infarkt och bedömning av infarktens egenskaper. Riskfaktorerna bedömdes på ett standardiserat sätt, blint för alla kliniska uppgifter, vilket minskar risken för förväxling på grund av den bedömande klinikerns övertygelse om strokepatogenesen. Genom att inkludera både inpatienter och polikliniker undvek man en eventuell bias till förmån för allvarligare stroke, eftersom många patienter med lacunär stroke endast är lindrigt påverkade och kanske inte tas in på sjukhus.

Snittvärdet 20 mm kan ha komplicerat resultaten och påverkats av tidpunkten för bildtagning, eftersom nyligen inträffade lesioner är större än de som inträffat i ett senare skede. I tidigare studier har man använt sig av avbildning i ett senare skede efter stroke. Framtida studier bör ta hänsyn till formen på alla subkortikala lesioner oavsett storlek eftersom detta kan hjälpa till att bestämma cutoff för lacunära kontra striatocapsulära infarkter i framtiden. En stor svaghet är att vi inte kunde undersöka om det fanns intrakraniell artärstenos eller aortabågen aherom hos patienterna eller om det fanns kardioemboliska källor med ekokardiografi eller 24-timmars-EKG hos alla patienter, även om dessa utfördes när det var indicerat. När det gäller intrakraniell stenos utförde vi dock intrakraniell arteriell avbildning hos alla 120 patienter i en tidigare studie (hälften med nyligen inträffad liten subkortikal infarkt) i en liknande population i Edinburgh och fann inga intrakraniella stenoser alls, även om det fanns cervikala karotisstenoser (som vi skulle ha upptäckt med ultraljud i karotis); många av dessa 120 patienter överlappade den aktuella populationen15 . När det gäller aortabågen är diagnostiska standarder för kliniskt relevant aterom ännu inte fastställda och det skulle vara svårt att undersöka alla patienter med transesofageal ekokardiografi eller magnetresonansangiografi av aortabågen. Vi samlade inte in uppgifter om hur snabbt infarkten uppstod, om den var plötslig eller progressiv, även om tidigare studier har rapporterat ett samband mellan infarkter i basala ganglier och progressiva symtom. Vi hade färre av de större, tubulära, basala gangliainfarkterna, vilket begränsade de associationer som kunde testas i multivariabel analys utan överanpassning. Vi mätte den maximala diametern på akut DWI, vilket kan överskatta den verkliga infarktstorleken genom blooming-effekter; detta kommer dock troligen att ha påverkat alla infarkter lika mycket och därför inte stört analysen av storlek och andra variabler. Vi mätte den maximala diametern i det axiella planet; detta kan ha underskattat de maximala dimensionerna hos vissa tubulära basala gangliainfarkter. Framtida studier bör beskriva lesionernas maximala longitudinella och axiella dimensioner och utvärdera snabbheten i förändringen av synliga infarktdimensioner på olika sekvenser över tid.

Vi hittade inga bevis för skillnader i riskfaktorer efter lakunär infarktlokalisering, storlek eller form, med undantag för sambandet mellan att ha en potentiell embolisk källa och infarkter i de basala ganglierna. Den låga absoluta andelen patienter med en relevant karotis eller känd kardioembolisk källa (11 %) bör jämföras med den mycket högre andelen patienter med icke-lakunär stroke som har antingen ipsilateral (22 %) eller kontralateral (8 %) karotisstenos eller kardioemboliska källor (26 %) som upptäcks på samma sätt6 . Storleksfördelningen av tubulära lesioner som visas i figur 2 väcker möjligheten att dessa lesioner som klassas som små subkortikala i själva verket är den nedre svansen av en fördelning av större djupa infarkter, t.ex. striatocapsulära,14 och bör uppmuntra till ytterligare mätning av lesioner i andra datamängder och till en omprövning av de nuvarande storleksgränserna och riskfaktorsambanden.

Detta arbete ger ytterligare bevis för att de flesta lacunära infarkter kan tillskrivas en inneboende arteriolär patologi oberoende av deras morfologi och bör testas i andra populationer med hjälp av riskfaktorfri klinisk subtypning och DWI för att vara säker på stroke-subtyp och lokalisering på bildgivningen. Framtida forskning bör koncentrera sig på att definiera patogenesen för lacunär ischemisk stroke, undvika riskfaktorbaserad subtypning och utveckla behandlingar.

Acknowledgments

Vi tackar K. Shuler för hennes ovärderliga hjälp med datahanteringen av de patienter som rekryterades i Edinburgh.

Fotnoter