Uma conversa com Issam Zineh, Diretor do Departamento de Farmacologia Clínica do CDER
Medicina personalizada tem uma definição bastante ampla, mas, essencialmente, estamos falando de usar informações genéticas ou outros biomarcadores para tomar decisões de tratamento sobre os pacientes. Estas podem incluir decisões sobre quem deve receber certos tipos de terapias ou doses específicas de uma dada terapia, ou quem deve ser monitorado mais cuidadosamente porque estão predispostos a uma determinada questão de segurança. Os termos genética, farmacogenética, medicina personalizada e farmacogenómica têm sido utilizados alternadamente para significar o estudo das variações genéticas e a sua influência na forma como as pessoas reagem aos medicamentos.
Descreva o envolvimento do CDER nesta área.
Ao longo da última década, o CDER tem sido proativo em pensar em medicina personalizada em termos de desenvolvimento de medicamentos e tomada de decisões regulatórias. No início dos anos 2000, quando o projeto do genoma humano estava chegando ao fim, tínhamos uma noção da quantidade de variabilidade genética no genoma humano. Os líderes seniores do Escritório de Farmacologia Clínica e do Centro articularam uma visão para a integração das ciências genómicas na revisão regulamentar e no desenvolvimento de medicamentos. Começamos a publicar sobre este tema já em 2001, e continuamos ao longo dos anos.
CDER tem desenvolvido programas de infra-estrutura e capacidade de revisão para estar na vanguarda das iniciativas de medicina personalizada. Mais recentemente, temos trabalhado com outros centros da FDA para garantir que desenvolvamos orientações e políticas informativas e pragmáticas sobre medicina personalizada de forma oportuna.
Como é que isso funciona?
Acho que está a funcionar bem. O desafio tem sido que existem muitas partes móveis para a medicina personalizada.
A medicina personalizada é geralmente composta por dois elementos. Um é o medicamento, biológico, ou outra intervenção terapêutica, e o segundo é o teste diagnóstico. Temos necessidade de desenvolver não apenas as políticas do CDER, mas políticas multicêntricas de medicina personalizada que envolvem o Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica (CDRH), o Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica, e outros centros do FDA. Na minha opinião, foi bastante desafiador coordenar essa interação de 2008 a 2011, principalmente porque os centros não estavam fisicamente localizados próximos uns dos outros.
Agora que o CDER e o CDRH estão no mesmo campus, tem havido uma interação muito mais próxima entre os centros no que diz respeito ao desenvolvimento de orientações conjuntas e compartilhamento de experiências e processos de revisão regulatória. Eu vejo o último ano mais ou menos como um sucesso e, seguindo em frente, será muito mais fácil coordenar agora que estamos mais próximos e perceber mais a necessidade de trabalharmos juntos para produzir alguns desses importantes produtos de trabalho.
P>Você tinha alguém dizendo: “Não, este não é o caminho a ser seguido”, ou tinha alguma discordância sobre essa área?
É uma ótima pergunta. Do ponto de vista da indústria, tem havido muitas promessas em termos de medicina personalizada. A idéia de que você poderia identificar subconjuntos de pacientes que são mais propensos a responder a um determinado tratamento tem sido muito atraente. O fato de você poder identificar aqueles pacientes com um biomarcador tem sido algo que muitas empresas têm procurado.
Eu acho que as pessoas têm sentido que não tem havido muitos sucessos fora do campo da oncologia. No entanto, algumas aprovações recentes de medicamentos em outras áreas terapêuticas têm sido notáveis pelo seu tipo de atributos médicos personalizados. Por exemplo, tivemos uma recente aprovação de um novo medicamento para tratar fibrose cística e atividade em várias outras áreas terapêuticas, sinalizando que a ciência pode agora ser mais amplamente aplicada a áreas fora da hematologia e oncologia.
As pessoas não discutem com a idéia de que você pode refinar seu entendimento do risco/benefício através da medicina personalizada. O principal ponto de discussão é como você realmente o faz. Que tipos de desenhos de ensaios são necessários? Que tipo de evidência você precisa? Se você estiver estudando um grupo de biomarcadores em particular, que tipo de evidência você precisa para o outro grupo que pode não estar nessa categoria (ou seja, “negativa” para o biomarcador)? Então, algumas perguntas ainda estão no ar. Mas não, eu não acho que haja oposição ao princípio da medicina personalizada.
Você falou antes sobre a indústria — qual é a reação geral da indústria ao conceito de medicina personalizada?
Se você falar com a indústria, parece haver muito entusiasmo sobre para onde a ciência pode estar indo. Eu acho que isso é especialmente verdade por causa de várias orientações que publicamos na área, ou prometemos desenvolver sob autorizações PDUFA.
Algumas empresas têm grupos de medicina personalizada, embora possam ser referidos como grupos “farmacogenómicos” ou grupos de “medicina estratificada”, que obviamente são bastante entusiastas sobre a ciência. No entanto, uma pesquisa recente examinou as carteiras de medicamentos de cerca de 20 grandes empresas e mostrou que uma minoria muito pequena incluía o que poderia ser chamado de medicina estratificada ou personalizada. Quando se pergunta às pessoas na indústria sobre isso, alguns acham que é porque não há um caminho ou diretrizes regulatórias claras.
Temos estado a trabalhar para criar essa estrutura. As diretrizes foram, ou estão sendo desenvolvidas para ajudar as pessoas a incorporar princípios de medicina personalizada nas fases iniciais do desenvolvimento do medicamento, e depois alavancar essa informação para tomar decisões sobre a seleção de pacientes ou desenhos de ensaios clínicos em fases posteriores do desenvolvimento do medicamento. Penso que essa orientação, juntamente com nosso compromisso de desenvolver processos coordenados de revisão entre o CDER, o CDRH e os outros centros, criará mais confiança de que existe uma estrutura regulatória para lidar com medicamentos personalizados.
De que tipo de cronograma estamos falando?
Publicamos o esboço da orientação sobre farmacogenética no início do desenvolvimento em fevereiro passado, e recebemos comentários do público. Estamos agora no processo de modificação do guia com base nestes comentários. Outra orientação relevante é sobre estratégias de enriquecimento em fases posteriores do desenvolvimento de medicamentos, e inclui um componente genômico como um tipo de enriquecimento. Esta orientação foi prometida sob a última Lei sobre a Taxa de Uso de Drogas com Prescrição (PDUFA IV), e está sendo trabalhada atualmente. Também divulgamos um esboço de política e orientação definitiva sobre diagnóstico de acompanhantes que agora está sendo finalizado. Mais uma orientação, esta sobre co-desenvolvimento, está em fase inicial.
Também estamos trabalhando em uma variedade de políticas e procedimentos para coordenar a revisão de drogas e diagnósticos simultaneamente, uma vez que as submissões entram sob uma aplicação investigativa de nova droga, uma nova aplicação de droga ou uma aplicação de licença de biologia. Assim, no que diz respeito ao cronograma, as orientações e outros documentos variam desde a versão final até os estágios iniciais de desenvolvimento.
Como a reautorização do PDUFA afetou a área de medicina personalizada, se é que afetou?
Uma das propostas de melhoria incluídas na recente reautorização do PDUFA V está relacionada à medicina personalizada. No desenvolvimento da proposta, fizemos um argumento científico e empresarial convincente para expandir ainda mais a infra-estrutura que suporta o processo de revisão. Fornecemos vários bons exemplos de como a revisão contribuiu para o avanço da medicina personalizada, e os stakeholders públicos e a indústria concordaram.
Como resultado, essa proposta de aprimoramento permite o aumento de pessoal no CDER para revisão e desenvolvimento de orientações na área de medicina personalizada. A proposta também inclui uma provisão para a realização de um workshop público para explorar como a FDA, a indústria, cientistas externos e consórcios podem interagir de forma mais flexível para avançar a ciência dos biomarcadores, farmacogenómica e outras sub-disciplinas na medicina personalizada.
Assim, a nova proposta nos dará mais pessoal e também mais oportunidades de diálogo. Estas duas coisas, juntamente com os nossos avanços no desenvolvimento e revisão de políticas, significa que estaremos em muito boa forma para o progresso contínuo nos próximos cinco anos.
E, finalmente, como a medicina personalizada terá impacto nos pacientes?
Bem, essa é a questão chave. Para entender a promessa da farmacogenómica, vamos olhar para a forma como tratamos actualmente os pacientes. Se você consultar o seu médico por exemplo, ele ou ela vai lhe dar algum dos vários medicamentos para pressão arterial, com base em muito pouca informação sobre o que vai funcionar para você. Na verdade, pode não haver nenhuma razão para você estar recebendo esse medicamento em particular, a não ser que o seu seguro o cubra ou que o médico tenha amostras disponíveis. Se o medicamento não funcionar em quatro a seis semanas, você pode ser trocado por outro medicamento, ou receber outro medicamento adicionado em cima do primeiro.
Aprendemos que esta abordagem de estudo-e-erro leva à insatisfação do paciente, maus resultados clínicos, e maiores gastos, especialmente com doenças crônicas. Mas em muitas situações esta abordagem empírica é a melhor abordagem que temos. A medicina personalizada visa agilizar a tomada de decisões clínicas usando informações biológicas disponíveis através de um teste genético ou biomarcador, e depois dizendo, “com base neste perfil, acho que você tem mais probabilidade de responder à Droga A ou Droga B, ou menos probabilidade de ter uma reação adversa com a Droga C”. A ideia é colocar os pacientes na medicação certa e colocá-los a tomar o medicamento mais cedo.
Se pudéssemos incorporar conceitos de medicina personalizada na revisão regulamentar e desenvolvimento de medicamentos mais cedo, poderíamos desenvolver medicamentos com maior probabilidade de sucesso em subpopulações. Os pacientes que têm maior probabilidade de mostrar que o medicamento funciona, se o medicamento, de fato, funcionar, poderiam ser identificados previamente como parte do desenvolvimento do medicamento. Isso se traduziria idealmente em medicamentos mais eficazes e numa maior compreensão das populações em que esses medicamentos funcionam. Isso também nos daria mais conhecimento sobre perfis de segurança, uma melhor idéia de quem provavelmente sofrerá eventos adversos sérios ou com risco de vida, e informações adicionais sobre dosagem. Se você juntar tudo isso, você tem uma abordagem muito mais refinada no tratamento de pacientes, em termos de seleção de medicamentos, dosagem de medicamentos e monitoramento de pacientes.
#######/p>p>Issam Zineh é Diretor, Escritório de Farmacologia Clínica (OCP), e Co-Diretor do Programa de Qualificação de Biomarcadores, Escritório de Ciências Translacionais, CDER/FDA. De 2008-2012, o Dr. Zineh foi o Diretor Associado de Genômica na OCP. Ele é um farmacêutico clínico experiente, que já fez parte da faculdade das Faculdades de Farmácia e Medicina da Universidade da Flórida (UF) e Diretor Associado do Centro de Farmacogenômica da UF. O Dr. Zineh recebeu seu Ph.D. da Northeastern University e completou sua residência no Duke University Medical Center. Ele fez uma bolsa em farmacogenômica cardiovascular na UF onde também obteve seu MPH em Política e Gestão de Saúde. Ele é um reconhecido especialista na área de farmacologia clínica, farmacoterapia e farmacogenômica. O Dr. Zineh é presidente do Grupo Consultivo em Farmacogenômica Colaborativa de Medicina Personalizada da Coriell e faz parte do comitê de direção do EGAPP do Centro de Controle e Prevenção de Doenças. Como Diretor da OCP, o Dr. Zineh é membro da Equipe de Gestão Sênior do CDER e lidera uma equipe de quase 150 cientistas reguladores nos esforços da FDA para melhorar o desenvolvimento de medicamentos e promover a inovação regulatória através da farmacologia clínica aplicada.