Bringing everyone to the table – findings from the 2018 Phelan-McDermid Syndrome Foundation International Conference

A PMSF é composta por 974 membros dos EUA e 1054 membros internacionais

No total, a PMSF é composta por 974 membros dos EUA e 1054 membros internacionais. O Phelan-McPosium 2018 foi atendido por 183 famílias e 35 pesquisadores viajando dos EUA e 11 países no exterior, incluindo Austrália, Brasil, Canadá, França, Grã-Bretanha, Irlanda, Malásia, Noruega, Espanha, África do Sul e Venezuela (Tabela 1). Treze representantes de pacientes (incluindo o autor GB) de organizações parceiras globais participaram da conferência e do Phelan-McPosium em 2018. Especialistas de locais nacionais e internacionais apresentaram seu trabalho no Phelan-McPosium, juntamente com os voluntários dos pais (Tabela 2). A PMSF forneceu assistência financeira a quatro famílias internacionais (Espanha, França, Malásia e Irlanda) para cobrir os custos de inscrição e hospedagem. Os representantes regionais (incluindo o autor DL) reuniram-se na conferência para partilhar temas de interesse com o grupo. PMSF continua melhorando a infra-estrutura da organização a fim de apoiar o maior número possível de famílias, preenchendo a lacuna de comunicação entre todos os interessados.

Sessão 1: Clinical Trials Update, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Esta sessão revisou os conceitos básicos da ciência translacional, forneceu resultados preliminares e publicados de ensaios clínicos recentes, e atualizou os participantes sobre direções futuras. A TPM, juntamente com o Complexo de Esclerose Tuberosa e a Síndrome do Tumor do Hamartoma PTEN, formam o Consórcio para o Desenvolvimento de Sinapopatias para o Desenvolvimento da Rede de Pesquisa Clínica de Doenças Raras. Através do apoio deste consórcio, o PMSF executou estudos de história natural que identificaram biomarcadores e lançaram as bases para testar novas terapêuticas em ensaios clínicos em vários locais. Baseado em pesquisas com modelos animais de PMSF que demonstraram desenvolvimento sináptico neuronal imaturo, o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), um composto que suporta a maturação sináptica, surgiu como um possível tratamento. O IGF-1 é atualmente aprovado pelo FDA para uso em crianças com deficiência de hormônio de crescimento. Ele demonstrou melhorias na função cerebral em modelos animais tratados com IGF-1 e melhorias em comportamentos repetitivos em um pequeno estudo piloto de pacientes com TPM. O próximo passo é conduzir um ensaio clínico maior para investigar a segurança e tolerabilidade do IGF-1 em pacientes com TPM, bem como avaliar a eficácia usando uma bateria de escalas neurocomportamentais. O Dr. Buxbaum também revisou os estudos clínicos em andamento sobre a eficácia da oxitocina em déficits sociais e de atenção (NCT02710084) e um estudo clínico fase I da infusão AMO-01 IV para o tratamento da epilepsia em adolescentes com SPM (NCT03493607). AMO-01 é um inibidor da via Ras-ERK, desenvolvido após observação da hiperatividade da via ERK em camundongos Shank3. O composto AMO-01 resgatou o fenótipo nos ratos Shank3, incluindo a actividade de convulsões. Este ensaio clínico e outros são revistos na Tabela 3.

Discussões em tabelas revelaram preocupações através dos seguintes temas principais: 1) desejo de ensaios com inclusão de faixas etárias mais amplas, 2) localização e custo dos ensaios, 3) preocupação com a segurança dos participantes do ensaio, 4) crença de que os ensaios são importantes e trazem esperança às famílias, e 5) falta de conhecimento de ensaios activos (Ver Fig. 1). O painel de discussão abordou estes temas. O painel capacitou as famílias para revisar estudos ativos em www.clinicaltrials.gov, bem como o longo processo de aprovação dos medicamentos nos EUA. Além disso, o painel revisou os principais objetivos do FDA para levar medicamentos seguros e eficazes aos pacientes, necessitando de estudos rigorosos e bem projetados para agilizar esse processo.

p>Tópicos de discussão da tabela de atualização de ensaios clínicos preocupantes. Demonstra as cinco principais preocupações levantadas pelas famílias durante a sessão de ensaios clínicos. Famílias de crianças pequenas e pacientes adultos expressaram preocupação de que os ensaios clínicos incluíam faixas etárias estreitas, enquanto todas as faixas etárias expressaram preocupação com relação à viagem e carga financeira para as famílias que participam de estudos de pesquisa

Sessão 2: Epilepsia, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Esta sessão deu uma visão geral da semiologia das convulsões, definições e trabalhos, bem como uma revisão da literatura publicada sobre epilepsia na TPM. Uma prevalência de 14 a 70% é relatada em 12 estudos retrospectivos de epilepsia na TPM, e 41% em um estudo prospectivo. Um estudo sugere que o risco de epilepsia pode aumentar com a idade com uma prevalência de 60% em pacientes com 18 anos de idade, em comparação com 30% de todos os pacientes revisados em uma coorte. Em uma série de casos de seis pacientes italianos com síndrome de deleção 22q13,3, 3/6 tinham epilepsia (embora um tivesse histórico de meningite), 1/6 tinha uma deleção que não envolvia SHANK3, e todos os 6 tinham um “curso benigno”, como descrito pelos autores . Holder et al analisaram os dados clínicos de 24 pacientes com TPM em sua prática e relataram uma prevalência de pelo menos uma convulsão ao longo da vida em 46% (11 de 24) com uma idade média de início de 5,2 anos (variação de 14 meses a 14 anos). A carga de convulsões variou de 1 a 100 por dia e o tipo de convulsão mais comum foi a ausência atípica, embora também tenham sido relatadas convulsões tônico-clónicas, atónicas, mioclónicas e focais generalizadas. O estado epiléptico foi relatado em 20% dos pacientes e 18% também preenchiam os critérios para a Síndrome de Lennox-Gastaut. Os EEGs eram anormais em 67% dos pacientes: 1) desaceleração ou ausência de ritmo dominante occipital (42%), 2) picos focais e descargas de ondas (38%), e 3) descargas generalizadas de picos e ondas (19%). Não houve correlação entre anormalidades na RM do cérebro e atividade elétrica anormal no EEG. Dados preliminares de estudos funcionais de RM em TPM revelam redes de associação esparsas em comparação com controles normais, mas os estudos ainda estão em andamento. Nenhum medicamento anti-convulsivo específico foi encontrado como superior. Finalmente, o Dr. Holder revisou dados preliminares não publicados gerados pelo estudo de história natural da TPM em andamento, que realizou análise longitudinal do EEG em 16 pacientes com TPM e descobriu que 43% têm epilepsia. A desaceleração generalizada é a anormalidade mais frequentemente vista. Curiosamente, a prevalência de altas epilépticas no EEG aumentou para 75% quando os registros de EEG foram estendidos durante a noite em comparação com 25% dos EEGs de rotina, mas nenhuma convulsão foi capturada em nenhum desses registros de EEG (dados não publicados). Finalmente, há alguns dados que sugerem que os pacientes que carregam uma mutação pontual de SHANK3 podem ser mais propensos a convulsões.

As discussões em mesa revelaram preocupações nos seguintes temas principais: 1) preocupação com a identificação e tratamento de convulsões, 2) preocupação com o tempo e indicação de EEG e RM, 3) confusão sobre a interpretação dos resultados de EEG, 4) carga de registro e registro de convulsões com precisão, 5) interesse na relação entre convulsões e regressão do desenvolvimento, puberdade e idade de início, e finalmente, 6) preocupação sobre como a epilepsia pode impactar sua família (Veja Fig. 2). O painel de discussão abordou estes temas. O painel relatou uma falta de evidência de qualquer correlação entre idade de início de convulsões e alterações puberais. Não há uma idade clara em que os pacientes com TPM estejam em maior ou menor risco de desenvolver convulsões. Além disso, o papel dos resultados do EEG no cuidado de pacientes com distúrbios do desenvolvimento neurológico ainda está sob investigação em muitos distúrbios, além da TPM. Por enquanto, o EEG deve ser interpretado no contexto de cada paciente que apresenta sintomas e pode realmente normalizar-se com o tempo. Mais pesquisas nesta área são necessárias. O painel também abordou questões relativas ao papel do canabidiol na TPM e concordou que seria uma investigação futura digna, embora advertiu que é importante monitorar de perto os níveis de medicações concomitantes.

Tópicos de discussão da tabela de Epilepsia que são preocupantes. Demonstra as sete principais preocupações levantadas pelas famílias com relação à epilepsia. Em todas as faixas etárias, as famílias preocupadas com a capacidade de identificar e tratar as convulsões com precisão. Além disso, muitas famílias levantaram preocupações sobre como a presença de epilepsia pode impactar outros aspectos da saúde do paciente com TPM, tais como regressão do desenvolvimento

Sessão 3: Comportamentos desafiadores, Nathan Call, MD, Faculdade de Medicina da Universidade Emory

Esta sessão forneceu uma visão geral dos comportamentos desafiadores que são encontrados por muitas famílias afetadas por deficiências de desenvolvimento neurológico em geral. O Dr. Call reconheceu a omnipresença dos distúrbios comportamentais em muitos distúrbios, mas observou que a prevalência exata é difícil de se determinar secundária à subjetividade do relato. Notavelmente, os problemas comportamentais podem ter um impacto negativo tanto sobre o indivíduo como sobre os cuidadores. Para o indivíduo, a agressão e a irritabilidade podem levar a danos físicos e à estigmatização e exclusão da comunidade. Para os cuidadores, estes comportamentos desafiadores têm um impacto negativo no funcionamento da família, diminuem a satisfação conjugal, levam a maiores taxas de problemas de comportamento nos irmãos e, em última análise, podem levar ao desemprego parental. O Dr. Call também analisou as duas abordagens fundamentais de intervenção: psicofarmacologia e terapia comportamental. Iwata et al. procuraram entender a função do comportamento e desenvolveram um modelo de “tratamento baseado na função”. Neste modelo, a equipa de tratamento procura compreender o propósito que o comportamento está a servir para o indivíduo e divide os comportamentos em duas grandes categorias: 1) comportamento social que requer que outra pessoa atinja o objetivo (ou seja, precisar que a mãe me compre um cookie), ou 2) um comportamento automático que não requer que ninguém mais atinja o objetivo (ou seja, bater na cabeça porque se sente bem). Mais de 40 anos de pesquisa e mais de 170 publicações em mais de 25 periódicos produziram resultados inconclusivos com generalização limitada secundária a tamanhos de amostra pequenos e um viés para publicar apenas resultados positivos. Finalmente, o Dr. Call analisou várias áreas de pesquisa em curso no tratamento de pica, encopresis e desenvolvimento de dispositivos viáveis concebidos para detectar agressões de uma forma quantificável. Para a pica, Call et al. empregaram um modelo de tratamento baseado na função e demonstraram melhorias na pica em 13 crianças com deficiência de desenvolvimento que foram vistas no Programa Comportamento Severo no Marcus Autism Center . Seu grupo também demonstrou melhora significativa na encopresese, utilizando uma abordagem multidisciplinar após 4 semanas de terapia intensiva em um pequeno grupo de 20 pacientes. Eles estão planejando expandir para uma coorte maior de 150 pacientes com distúrbio do espectro do autismo. Finalmente, seu grupo está trabalhando com engenheiros de biotecnologia para projetar um dispositivo que possa ser usado para discernir entre movimentos agressivos e não agressivos. Os resultados preliminares mostraram uma precisão geral de 80,3%, especificidade de 41,5%, e sensibilidade de 95,4%. Este estudo está em curso (NIH R21 MH104363).

Discussões em mesa revelaram preocupações nos seguintes temas principais: 1) preocupações gerais sobre agressão e agitação que vão desde bater/mordendo até aos gritos/gargalhadas de riso, 2) preocupação com o treino de sanitários, 3) gestão da pica, 4) a importância de trabalhar com um terapeuta comportamental em novas estratégias e identificação de estímulos, 5) preocupação com a segurança da criança e, finalmente, 6) sentimento de ostracização da comunidade (ver Fig. 3). Além disso, PollEverywhere data revealed families/caregivers most often turn to their spouse and behavioral therapists for support when they are struggling with challenging behaviors (see Fig. 4). O painel de discussão abordou estes temas, focando principalmente o treinamento de banheiros, análise de gatilhos comportamentais e gerenciamento de pica. O Dr. Call revisou a abordagem do Marcus Autism Center, incluindo um programa de 2 semanas de internação no banheiro, baseado no reforço positivo das tentativas bem sucedidas de uso do banheiro. Eles também trabalham de perto com colegas de IG para abordar uma razão fisiológica subjacente à incontinência. O painel também enfatizou a omnipresença deste problema em muitas doenças de desenvolvimento, incluindo a Síndrome do X Frágil, na qual 20% dos pacientes não atingem o uso independente do banheiro até 18 anos de idade, o que se correlacionou com sua capacidade de comunicação. Regimes de sanitários mais estruturados podem ser necessários em pacientes não-verbais. O Dr. Call também revisou a abordagem do Marcus Autism Center à pica, envolvendo ensinar crianças com deficiências a trocar itens não-alimentares por itens valiosos, como um lanche favorito. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Challenging Behaviors table discussion topics of concern. Demonstrates the concerns raised by families during the challenging behaviors session. Overall, families of young children had fewer concerns regarding this topic, while agitation was seen throughout all older age groups. Additionally, struggles with toilet-training were commonly reported among families of older patients

PollEverywhere Infographic: Who do you turn to when your child has problem behaviors? É um infográfico gerado a partir de uma pesquisa de famílias com TPM refletindo sobre a quem eles recorrem quando seus filhos têm comportamentos desafiadores. O tamanho da fonte se correlaciona positivamente com a freqüência de relato pelos pais. As respostas mais frequentemente relatadas foram o cônjuge, terapeuta de análise comportamental aplicada (ABA) e pediatra

Sessão 4: Genética 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Hospital Infantil do Texas

Nesta sessão, Pilar Magoulas revisou conceitos genéticos básicos incluindo terminologia de organização cromossômica, tipos de variantes genéticas e metodologias disponíveis para testes genéticos. Ela também revisou a genética da TPM, especificamente. A maioria (80%) dos indivíduos com TPM tem uma deleção envolvendo o braço longo do cromossomo 22 (22q13.3), e os 20% restantes são formações de anéis ou translocações. O tamanho médio das deleções é de 4.5 Mb. Existem até 108 genes nesta região, e deleções maiores tendem a envolver mais genes. É bem aceito que a região crítica mínima para manifestar sintomas de TPM envolve o gene SHANK3. É controverso se as deleções que poupam SHANK3 devem ser classificadas como TPM. SHANK3 codifica uma proteína que é importante para o desenvolvimento sináptico neuronal. A perda de uma cópia funcional de SHANK3 é suficiente para causar disfunção neurológica que se manifestará como dificuldades de aprendizagem, incapacidade intelectual, atraso na linguagem e problemas comportamentais.

Discussões em mesa revelaram preocupações em dois temas principais: 1) importância do aconselhamento genético para entender seus relatórios genéticos e risco estimado para outros membros da família e 2) correlações genótipo-fenótipo-fenótipo (Fig. 5). A principal preocupação entre os pais foi quando os testes parentais foram indicados. A maioria das famílias concordou em trabalhar com conselheiros genéticos foi valioso para ajudar a interpretar relatórios genéticos e para orientar indicações para testes de outros membros da família, incluindo testes parentais. Muitas famílias também estão interessadas no papel de outros genes na região, embora o painel de especialistas tenha explicado que a grande maioria dos sintomas relacionados à TPM pode ser explicada pela disfunção SHANK3. O painel também enfatizou a importância de participar do Registro Internacional de TPM para explorar mais as correlações genótipo-fenótipo, que está sendo usado para gerar hipóteses para estudar sistematicamente, além de servir como uma fonte de referência para futuros ensaios clínicos. Finalmente, as famílias discutiram os tipos de testes genéticos disponíveis, com foco nas opções de testes pré-natais. O painel de especialistas analisou os testes atualmente disponíveis, incluindo amniocentese ou amostra de vilosidades coriônicas, que podem testar para mutações familiares conhecidas. O teste pré-natal não invasivo (TNIP), um teste de sangue materno para detectar fragmentos de DNA fetal, no entanto, só está disponível para trissomias comuns e microdeleções selecionadas de pelo menos 7 Mb de comprimento.

Genetics 101 tabela de discussão tópicos de interesse. Demonstra as duas principais preocupações levantadas pelas famílias durante a sessão Genetics 101. Todas as faixas etárias expressaram a importância de trabalhar com um conselheiro genético para compreender plenamente os detalhes do relatório genético e o risco estimado para outros membros da família. Além disso, as faixas etárias mais velhas estavam interessadas em compreender a relação entre as apresentações clínicas e os genótipos moleculares, incluindo o papel dos genes que não SHANK3

Sessão 5: Disfunção Gastrointestinal, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterologist

Nesta sessão, Dr. Williams forneceu uma visão geral das complicações gastrintestinais comuns associadas a distúrbios do desenvolvimento neurológico, especialmente a constipação intestinal, que afeta mais da metade dos pacientes em sua clínica de distúrbios do espectro do autismo gastrointestinal. Ele enfatizou a importância de reconhecer os sinais e sintomas da constipação: consistência dura, fezes excessivamente grandes, defecação dolorosa ou com esforço, incontinência de fezes e diminuição da frequência dos movimentos intestinais. Ele enfatizou que a constipação intestinal não tratada pode levar ao megarectum em casos extremos e pode estar associada ao agravamento dos problemas de comportamento. O Dr. Williams revisou intervenções comuns usadas para controlar a constipação crônica, incluindo laxantes, estimulantes e, finalmente, procedimentos como a terapia de enema anterógrado e injeções de Botox no esfíncter anal. Finalmente, o Dr. Williams abordou as preocupações sobre as associações entre Miralax e sintomas neuropsiquiátricos como convulsões, tremores, comportamentos obsessivo-compulsivos, e capacidade de humor. Em um estudo do Nationwide Hospital, pesquisadores demonstraram que a administração do PEG 3350 (composto ativo em Miralax), não estava associada à elevação sustentada dos níveis de glicol. Eles analisaram amostras de sangue de pacientes pediátricos expostos ao PEG 3350 (n = 9) e compararam com um grupo controle não exposto (n = 18). Todos os participantes do estudo tinham níveis detectáveis de etilenoglicol e di-etilenoglicol. É importante ressaltar que uma criança de 10 kg teria que consumir 1 l de água misturada com 50 cápsulas de Miralax em um único dia para atingir níveis de exposição tóxica de etilenoglicol. O Dr. Williams concluiu sua sessão revisando dados preliminares que sugerem que pacientes com autismo têm um perfil microbiológico único, uma área de pesquisa madura para a descoberta de biomarcadores.

Discussões em mesas revelaram preocupações em quatro temas principais: 1) diagnóstico e manejo da constipação 2) relação entre constipação e comportamento, 3) uso de probióticos e dietas especializadas, e 4) treinamento em sanitários (Fig. 6). A maioria das famílias concordou que a constipação intestinal era um problema significativo que afetava sua vida diária e que o comportamento tendia a piorar quando a constipação estava sob controle deficiente. Como discutido em outras sessões, as lutas com o treinamento do banheiro foram novamente abordadas. Durante as discussões na mesa, as famílias revisaram vários suplementos e dietas especiais utilizadas, porém, durante o painel de especialistas, as famílias foram advertidas da falta de regulamentação da FDA na indústria probiótica e da importância de trabalhar com um nutricionista registrado ao implementar uma dieta restritiva. Além disso, o painel exortou as famílias a serem atenciosas na análise de resultados comportamentais específicos durante um intervalo de tempo específico, a fim de avaliar a eficácia dessas intervenções, que são geralmente de baixo risco, mas podem causar estresse financeiro e encargos para a família. Como houve um grande interesse na sessão de disfunção gastrointestinal, os pesquisadores concordaram em se reunir com pequenos grupos de famílias, agrupados pela idade de seus filhos para aprender mais sobre os desafios que eles enfrentam.

tabela de discussão da disfunção gastrointestinal tópicos de preocupação. Demonstra as preocupações levantadas pelas famílias durante a sessão de Disfunção Gastrointestinal. Diagnóstico e manejo da constipação foi a maior preocupação levantada pelas famílias, seguida da relação entre a piora da constipação e comportamentos desafiadores

Sessão 6: Regressão do Desenvolvimento, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

Nesta sessão, o Dr. Bernstein revisou a literatura publicada sobre regressão do desenvolvimento na TPM. Conforme definido pelo NIH Genetic and Rare Disease Information Center, “regressão do desenvolvimento refere-se a uma condição na qual as crianças… começam a perder as habilidades que desenvolveram e os marcos de desenvolvimento que alcançaram” . A regressão do desenvolvimento é amplamente relatada na literatura sobre TPM, no entanto, a idade típica de início e as correlações entre condições neurológicas comorbidas continuam a ser elusivas. Em 13 publicações que discutem a regressão ou comorbidades psiquiátricas na TPM, o início da regressão é altamente variável e avaliado de forma inconsistente em relação às comorbidades médicas e genótipo. O Dr. Bernstein levantou a hipótese de que a regressão de desenvolvimento pode ter um perfil único na TPM e mais pesquisas são necessárias para elucidar a relação entre regressão e comorbidades médicas e genótipo, bem como potenciais intervenções.

Discussões em mesas revelaram preocupações em cinco grandes temas: 1) preocupação com a regressão e desejo de mecanismos de prevenção, 2) prevalência da regressão entre os participantes, 3) como definir regressão, e 4) associação entre regressão e condições médicas (Fig. 7). A regressão de desenvolvimento foi relatada principalmente por famílias com filhos mais velhos (0/6 Primeira Infância, 3/6 Segunda Infância, 3/20 Adolescência, 13/19 Adultos), e nenhuma das habilidades que foram relatadas como perdidas foi recuperada. Houve grande confusão em torno de como classificar e identificar a regressão e a maioria concordou que era mais fácil identificar a regressão em indivíduos que tinham atingido níveis mais elevados de funcionamento neurocognitivo. Além disso, o painel admitiu que o campo não tem atualmente a capacidade de prevenir a regressão neste momento, mas sugeriu que manter a saúde adequada e a identificação precoce pode melhorar os resultados. Finalmente, o painel concordou que mais investigação sobre a correlação entre regressão e genótipos é necessária para entender esta relação e implementar a vigilância apropriada.

Tópicos de discussão da tabela de regressão de desenvolvimento que são preocupantes. Demonstra as preocupações levantadas pelas famílias durante a sessão de Regressão de Desenvolvimento. A emergência da regressão do desenvolvimento foi levantada por muitas famílias, especialmente no que diz respeito à forma como a regressão poderia ser evitada

Uma pesquisa pós-conferência foi enviada eletronicamente a todos os participantes da conferência. Houve 85 respondentes, representando aproximadamente 50% dos participantes. Dos 85 entrevistados, 90% participaram do McPosium, 96% concordaram fortemente ou concordaram que estavam satisfeitos com sua experiência em geral, e 80% dos entrevistados estavam muito satisfeitos ou satisfeitos com o formato do McPosium. Nos comentários, alguns respondentes destacaram o valor de ter um pesquisador e/ou médico em cada tabela. Os três principais tópicos do McPosium classificados como “Questões Críticas Importantes” incluíram Disfunção GI (65%), Regressão (46%) e Genética (37%).