Hämorrhagische Zystitis
Hämorrhagische Zystitis im Zusammenhang mit einer BKPyV-Infektion wird am häufigsten bei Kindern berichtet, die sich einer allogenen HKT unterziehen. Eine hämorrhagische Zystitis kann sich früh nach der Transplantation entwickeln (<1 Woche), typischerweise im Zusammenhang mit der Konditionierungschemotherapie, insbesondere mit Cyclophosphamid. Eine spät auftretende hämorrhagische Zystitis (>1 Woche) ist häufiger eine Folge von Infektionen. Obwohl man davon ausgeht, dass BKPyV in den meisten Fällen zu einer spät auftretenden hämorrhagischen Zystitis nach HCT beiträgt, ist es wichtig, darauf hinzuweisen, dass der genaue Mechanismus der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis noch unbekannt ist. Unklar ist auch, warum die hämorrhagische Zystitis weitgehend auf die Population der allogenen HKT beschränkt ist, während Nierentransplantat-Empfänger, die eine ähnlich hohe BKPyV-Belastung im Urin aufweisen, selten an hämorrhagischer Zystitis erkranken. Viele haben die Hypothese aufgestellt, dass die Zystitis durch eine Kombination aus einer Restschädigung des Urothels der Blase durch die Konditionierungschemotherapie, einer BKPyV-Replikation durch eine Primär- oder Reaktivierungsinfektion bei Immunsuppression und einer Entzündung durch die Transplantation nach der Transplantation entsteht.18 BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis ist bei Kindern mit Krebs, die keine HKT erhalten haben, viel seltener und wird hauptsächlich als Fall berichtet. In einer der größeren Serien beschrieben Cheerva und Kollegen 14 nicht transplantierte pädiatrische Onkologiepatienten, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid oder Ifosfamid behandelt wurden und bei denen sich trotz Hyperhydratation und Mesnaprophylaxe bei 4 (29 %) eine Zystitis entwickelte.41 Drei der vier Patienten mit Zystitis wiesen positive Testergebnisse für BKPyV-Viren auf, und die Hämaturie bestand 10 bis 16 Wochen lang.
Die Gesamtinzidenz der hämorrhagischen Zystitis nach HCT wird mit etwa 25 % angegeben und ist mit einer erhöhten Morbidität aufgrund einer längeren Verweildauer in der Klinik und schweren Harnwegsbeschwerden verbunden. Eine frühe hämorrhagische Zystitis steht typischerweise im Zusammenhang mit der Konditionierungschemotherapie, während eine später auftretende Zystitis (>1 Woche nach der Transplantation) andere Ursachen haben kann, einschließlich viraler und bakterieller Infektionen.18 In ihrer schwersten Form kann die hämorrhagische Zystitis zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen führen, die aggressive chirurgische Eingriffe erfordern. Zu den berichteten Risikofaktoren für eine spät auftretende hämorrhagische Zystitis nach HCT gehören eine hohe BKPyV-Virurie (>7 log10), myeloablative Konditionierung, nicht verwandte, nicht übereinstimmende Spender, Nabelschnurblut-Transplantation, periphere Blutstammzellen, Cyclophosphamid, Busulfan, Antithymozytenglobulin, Ganzkörperbestrahlung, CMV, Infektion mit dem humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und höheres Alter (>7 Jahre).18,32,34
Die prospektive Analyse von Cesaro und Kollegen hat den stärksten Beweis für den Zusammenhang zwischen BKPyV-Replikation und hämorrhagischer Zystitis bei Kindern nach HCT erbracht.33 Zusätzlich zur Entnahme von Plasma- und Urinproben während der ersten 100 Tage nach der Transplantation wurden während des Krankenhausaufenthalts der Patienten täglich und nach der Entlassung bis zum Tag 100 wöchentlich Routineurinanalysen zur Feststellung einer Hämaturie durchgeführt. Eine hämorrhagische Zystitis wurde als grobe Hämaturie plus klinische Anzeichen einer Zystitis definiert. Von den 107 eingeschlossenen Patienten entwickelte sich bei 20 (18,7 %) eine Zystitis im Median 25 Tage nach der HCT (Spanne 7 bis 98 Tage). Die Dauer der groben Hämaturie betrug im Median 13 Tage (Spanne 2 bis 71 Tage). Etwa die Hälfte der Fälle von Blasenentzündung trat vor der Thrombozyten- oder Neutrophilientransplantation auf. Die Autoren untersuchten, inwieweit Virurie und DNA-Anämie die Zystitis in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation vorhersagten. Eine Virurie von mehr als 7 log10 hatte einen positiven Vorhersagewert von 14 % und einen negativen Vorhersagewert von 98 % für eine spätere Zystitis. Eine DNA-Anämie von mehr als 1000 Kopien/ml schnitt etwas besser ab, mit einem positiven Vorhersagewert von 39 % und einem negativen Vorhersagewert von 100 % für eine spätere Zystitis. In einem multivariaten Modell sagte eine BKPyV-DNA-Anämie von mehr als 1000 Kopien/ml eine hämorrhagische Zystitis mit einer bereinigten Hazard Ratio (HR) von 6,1 (2,2 bis 17,1, P < .001) voraus. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren war die hämorrhagische Zystitis mit einem höheren Risiko für die Gesamtmortalität verbunden (HR 2,6, 1,2 bis 5,8, P < .02).
Andere Studien bei Kindern haben bestätigt, dass eine BKPyV-DNA-Anämie eine spätere hämorrhagische Zystitis nach HCT vorhersagen kann. Laskin und Kollegen analysierten Proben aus einer zuvor aufgenommenen prospektiven Kohorte von 88 allogenen HCT-Transplantatempfängern in Cincinnati aus den Jahren 2010 bis 2011.32 Die Blasenentzündung wurde durch eine Überprüfung der Krankenakte identifiziert, und die Probanden unterzogen sich während des Krankenhausaufenthalts wöchentlichen Routine-Urinanalysen. Eine hämorrhagische Zystitis wurde als grobe Hämaturie definiert. Die auf klinische Anfrage erhaltenen BKPyV-DNAemie-Ergebnisse wurden mit einer Analyse der gelagerten Proben kombiniert, die an den Tagen 0 bis 14, 15 bis 85 und am Tag 100 nach der Transplantation gewonnen wurden. Von den 88 Probanden entwickelte sich bei 17 (19 %) im Median am Tag 25 (Interquartilsbereich 18 bis 42 Tage) nach der Transplantation eine hämorraghische Zystitis. Es gab keinen Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne hämorrhagische Zystitis hinsichtlich des maximalen Grades der akuten GVHD, der Thrombozyten- und Neutrophilientransplantation oder der absoluten Lymphozytenzahl. Eine zeitvariable Analyse zeigte, dass eine Spitzen-DNA-Anämie (1 bis 9999 Kopien/ml) eine HR von 5,3 (2 bis 14,6, P < .01) und mehr als 100.000 Kopien/ml eine HR von 34,3 (4,6 bis 256,1, P < .01) für eine spätere Zystitis hatten. Eine HHV-6-DNA-Anämie und ein höheres Alter waren ebenfalls unabhängig voneinander mit einer hämorrhagischen Zystitis verbunden.