Resumen
La inmunoterapia con un nuevo fármaco llamado inhibidor de PD-1 puede ser una potente opción de tratamiento para las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), pero hasta ahora los médicos no han podido predecir en qué pacientes funcionará. Ahora, un estudio del Memorial Sloan Kettering muestra que es más probable que el fármaco sea eficaz en personas cuyo ADN tumoral contiene muchas mutaciones causadas por la exposición al humo del tabaco.
Destacados
- Un nuevo fármaco sólo funciona en algunos pacientes con CPNM.
- A menudo funciona en tumores con mutaciones inducidas por el tabaquismo.
- Las pruebas genómicas podrían informar sobre qué pacientes deberían recibir el fármaco.
- Los hallazgos podrían mejorar los tratamientos para muchos tipos de cáncer.
Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó el mes pasado el fármaco nivolumab (Opdivo®) para su uso en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) avanzado, marcó otro hito para una nueva generación de terapias contra el cáncer que liberan el sistema inmunitario para destruir las células cancerosas.
El fármaco -llamado inhibidor de PD-1- elimina un freno natural del sistema inmunitario. Los médicos-científicos del Memorial Sloan Kettering desempeñaron un papel importante en el desarrollo de este enfoque, que está produciendo resultados impresionantes cuando se combina con las terapias estándar contra el cáncer. La eficacia del inhibidor de la PD-1 contra el cáncer de pulmón es especialmente prometedora, ya que la enfermedad es muy común y necesita urgentemente mejores tratamientos.
La terapia ha producido resultados notables, eliminando por completo el cáncer metastásico en algunos pacientes. Pero los inhibidores de la PD-1 sólo son eficaces en el 20-30 por ciento de las personas con CPNM, y hasta ahora los médicos no han podido predecir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.
Ahora los investigadores han conseguido aclarar contra qué tipo de tumores suele funcionar este tratamiento. Al estudiar los cambios en el ADN de los tumores de pacientes con CPNM que recibieron pembrolizumab, otro inhibidor de PD-1, los científicos del MSK identificaron un patrón genético que se correlaciona con el éxito del tratamiento. Este patrón es característico de los tumores que contienen muchas mutaciones causadas por el tabaquismo.
Los hallazgos, publicados en el número del 3 de abril de la revista Science, podrían orientar el uso de los inhibidores de PD-1 en pacientes con cáncer de pulmón y también influir en los enfoques de los ensayos clínicos para investigar los fármacos para otros tipos de cáncer.
«La relación entre las mutaciones relacionadas con el tabaquismo y la capacidad de respuesta a la inmunoterapia fue totalmente inesperada», afirma el científico oncológico del MSK Timothy Chan, que dirigió la investigación. «Y es la primera vez que alguien demuestra que un paisaje mutacional generalizado afecta claramente al resultado de una inmunoterapia.»
La relación entre el tabaquismo y el efecto de un fármaco
El paisaje de mutaciones que describe el Dr. Chan es típico de las células cuyo ADN ha sido dañado por la exposición a ciertas sustancias químicas -incluidas las presentes en el humo del cigarrillo- o a la radiación. El daño suele dar lugar a un tipo de error genético denominado transversión.
El Dr. Chan y sus colegas, entre los que se encuentra el oncólogo médico Matthew Hellmann, especializado en cáncer de pulmón y coprimer autor del artículo, llevaron a cabo un exhaustivo análisis de secuenciación del ADN de los tumores de 34 pacientes con CPNM que habían sido tratados con pembrolizumab, que actualmente se utiliza para el tratamiento del melanoma y se estudia en ensayos clínicos para el cáncer de pulmón y varios otros tipos de cáncer. Descubrieron que los pacientes tienen más probabilidades de responder a la terapia si el ADN de su tumor presenta un elevado número de transversiones, un rasgo característico de los cánceres relacionados con el tabaquismo.
Entre los pacientes cuyos tumores presentaban esta firma genética, el 72 por ciento obtuvo un beneficio duradero del tratamiento que se mantuvo durante seis meses o más. En comparación, estas respuestas se produjeron sólo en el 13 por ciento de las personas cuyos tumores tenían números de transversión bajos.
Una prueba genómica para guiar el tratamiento
Aunque los resultados indican que tanto los fumadores como los no fumadores con CPNM pueden beneficiarse de la inmunoterapia anti-PD-1, los fumadores tienen muchas más probabilidades de responder. «Es relativamente fácil averiguar si un paciente tiene la «firma del fumador» mediante la secuenciación de su ADN tumoral», afirma el Dr. Chan.
«Curiosamente», añade, «descubrimos que la realización de la prueba genómica era una forma mucho mejor de identificar a los respondedores que la recopilación de datos sobre el historial de tabaquismo de los pacientes.» Esto puede deberse a que la susceptibilidad a la exposición al tabaco varía entre las personas, y los pacientes con historiales de tabaquismo similares pueden no tener la misma cantidad de mutaciones en el ADN de sus tumores.
Las pruebas genéticas podrían ayudar a los médicos y a los pacientes a tomar decisiones mejor informadas sobre la conveniencia de seguir la terapia anti-PD-1 para el CPNM. Esto significa que los pacientes con una enfermedad que no es tratable con inmunoterapia podrían evitar recibir el fármaco y sufrir sus efectos secundarios, que a menudo son leves pero que en algunos casos pueden ser graves o incluso poner en peligro la vida.
Implicaciones para una serie de cánceres
El impacto de los hallazgos se extiende mucho más allá de los pacientes de CPNM con este perfil mutacional específico. El tabaquismo puede provocar muchos tipos de cáncer además del de pulmón, como los de cabeza y cuello, vejiga y esófago. «Todos estos cánceres relacionados con el tabaquismo tienen un paisaje mutacional similar», explica el Dr. Chan. Postula que cualquier cáncer, independientemente del lugar del cuerpo en el que surja por primera vez, tiene más probabilidades de ser sensible al fármaco si es portador de la firma genética.
Actualmente, los investigadores están poniendo en marcha ensayos clínicos de inhibidores de PD-1 en una serie de tipos de cáncer, con la esperanza de averiguar por qué algunas personas responden y otras no. «Basándonos en nuestros datos», dice el Dr. Chan, «puede haber una justificación para probar estos fármacos principalmente en pacientes cuyos tumores tienen una tasa de transversión elevada» y, por tanto, pueden tener más posibilidades de responder.
Nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de los inhibidores del punto de control
En noviembre, el Dr. Chan y sus colegas informaron sobre los hallazgos que explican por qué otro fármaco de inmunoterapia, ipilimumab (Yervoy®), funciona sólo para uno de cada cinco pacientes con melanoma avanzado. Una conclusión de ese estudio es que cuantas más mutaciones tenga un tumor, más probable será que responda a los fármacos conocidos como inhibidores del punto de control, como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab.
En particular, la presencia de mutaciones que hacen que las células cancerosas expresen nuevos antígenos -sustancias que el sistema inmunitario es capaz de «ver» y desencadenar una respuesta contra ellas- parece estar relacionada con la capacidad de respuesta a la inmunoterapia.
El nuevo estudio sobre el cáncer de pulmón apoya esta hipótesis. Las transversiones suelen provocar cambios en el código genético de una célula, que en algunos casos pueden dar lugar a la producción de nuevos antígenos. Una explicación de por qué los tumores de pulmón con un elevado número de transversiones podrían ser más sensibles a un inhibidor de puntos de control podría ser que son más fáciles de detectar por el sistema inmunitario.
«Es muy importante ver que las observaciones iniciales que hicimos en relación con las mutaciones y la respuesta a la inmunoterapia en el melanoma son también aplicables a otros tipos de cáncer», señala el médico-científico Jedd Wolchok, un destacado experto en inmunoterapia y coautor del estudio. «Esto refuerza nuestra creencia de que existen rasgos comunes en la relación entre el sistema inmunitario y varios tipos de cáncer».
Los investigadores tienen la esperanza de que estos conocimientos permitan obtener resultados aún mejores en más pacientes con diferentes tipos de cáncer. La Dra. Chan señala que los científicos sólo están empezando a comprender la relación entre la composición genética de un tumor y su capacidad de respuesta a los inhibidores de puntos de control. Los estudios futuros podrían revelar si los cambios genéticos inducidos por factores distintos del tabaquismo, como la luz ultravioleta o el envejecimiento, contribuyen a configurar la capacidad de respuesta de un tumor a la inmunoterapia.