Ferrocene in agriculture: from agrochemical and soil remediation to selective chemosensors

Ferrocene-containing agrochemicals

農業において農薬、除草剤などの化学薬品を使用し、農地を守ることは重要課題であり、このことは、農業における農薬、除草剤などによる農作物の保護が可能なことを示している。 一方、農薬の健康や環境への悪影響に対する懸念の高まりは、新しい農薬登録手続きの導入（例えば、米国の食品品質保護法を参照）によって証明され、新しい登録要件のために使用できなくなった化合物に代わる、天然物ベースの農薬を含む新しい農薬の調査を促した。 その例は、多くのレビューで見ることができる。

植物病原菌に対して幅広い殺菌スペクトルを有する重要な浸透性薬剤は、図2に示すような1H-1,2,4-トリアゾールの誘導体である。

1H-1,2,4-triazole 系農薬の例である。

したがって、フェロセン系の農薬（殺菌剤、除草剤）のほとんどが同じ複素環を含むことは驚くことではありません。 さらに、同じ化合物が有望で、やや予想外の植物成長調節活性を示すことがよくあります。 図3および図4に示すように、アセチルフェロセン（1）またはフェロセンカルバルデヒド（2）から出発し、古典的な有機反応を用いて、極めて簡単に合成することができる。

Strategies for the synthesis of 1H-1,2,4-triazole based ferrocenyl agrochemicals, starting from acetylferrocene.

Strategies for the synthesis of 1H-1,2,4-triazole based ferrocenyl agrochemicals, starting from ferrocenecarbaldehyde.

E and Z isomers of 3-aryl-1-ferrocenyl-2-triazolyl derivatives, 3, were tested for preventive fungicidal activity against powdery mildew on barley (foliar and soil drench applications) and for curative fungicidal activity against brown rust on wheat (foliar application). Selected results from foliar applications are reported in Table 1 (entry 1). E異性体はZ異性体よりも優れた殺菌活性を示したが，これはおそらく好ましい立体的特徴によるものであろう。 また，種子から育成した植物のリンゴ葉に散布したところ，植物成長調節活性が検出された。 両異性体をフェニルヒドラジンと反応させると（図3）、5-アリール-3-フェロセニル-1-フェニル-4-トリアゾリルジヒドロピラゾール、4が得られ、いくつかの細菌株に対して試験したが、あまり満足できる結果ではなかった。

フェロセンからもう1個炭素原子を挿入しトリアゾリル環が離れました, そして、得られた（E）-3-アリール-1-フェロセニル-2-トリアゾリルメチル誘導体5（図3）をいくつかの真菌（Pratylenchus zeae, Alternaria solani, Cladosporium fulvum, Physalospora piricola, およびCercospora arachidicola）に対してテストしたが、活性には変動があり、一般にA. solaniに対して良好であった（表1，項目2）。

フェニルヒドラジンとの反応による誘導体である6は、今回、改良された性能を示した（表1、エントリ3）。トリアジメフォンのフェロセニルアナログ、7は、イントラビタル小麦植物（Isariopsis clavispora、Bremia lactucae、C. fulvum, Erysiphe graminis, Alternaria mali）に対して抗真菌活性を調べたが，残念なことに，試験した化合物はいずれも親トリアジメフォン（それぞれ92.8%と96,6%）よりもすべての菌に対して低い抗真菌活性（表1，項目4の例参照）であった。

トリアジメフォンのアナログを還元して、トリアジメノールの対応するフェロセニルアナログ、8が得られた。

トリアジメフォンアナログを還元して、トリアジメノールのフェロセニルアナログ8が得られたが、上記のトリアジメフォンアナログと同様に試験したところ、概ね抗真菌活性は認められなかった（表1、項目5）；しかし、いずれも優れた植物成長調節能を示し、ケト前駆体よりもさらに大きい。 5つの菌類（P. zeae, A. solani, C. fulvum, P. piricola, and C. ara）を使用し、控えめな結果を得た（選択した例として、表1、項目6を参照）。

トリアゾールを含むフェロセン誘導体を合成するための異なるアプローチは、フェロセンカルバルデヒドと構造変化を可能にするα-ブロモアリールケトンから出発した（図4）

化合物の3つのファミリー（それぞれCO、11、OH、12、Ome、13の機能性を有する）を生物活性についてテストした。 植物成長調節活性（小麦の茎葉とキュウリの子葉の試験）がわずかに観察され、ケトンでは少し劣る。 抗真菌活性も認められたが（対Gibberella zeae, A. solani, Cercospora arachidicola, P. piricola, Phomopsis asparagi, Cladosporium cucumerinum, Sclerotinia sclerotiorum および Pyricularia oryzae）、既知の市販薬と比較しても有意ではなかったと著者らは述べている。

異なる官能性を有するフェロセニル誘導体もまた調査された。 生物学的活性を持つフェロセンの最初の試みの1つが、置換基としてアロイルヒドラジンを導入したことは注目に値する（図5）：10年以上後、生物学的活性に関しても、天然のヒドラジン含有化合物の重要性が認められた。

Synthesis of N-tert-butyl-N,N’-diacylhydrazines .

N-tert-butyl-N,N′-diacylhydrazines, mimicking the action of 20-hydroxyecdysone to activate the ecdysone receptor, lead to lethal premature molting, thus constituting a class of insect growth regulators useful in crop protection. The larvicidal activities were tested against Southern armyworm by foliar application. Results (Figure 6) indicate a good larvicidal activity, in comparison with the reference RH5849 (N-tert-butyl-N,N′-dibenzoylhydrazine) only when the tert-butyl group was far from ferrocenyl moiety.

Larvicidal activities (%) of N-tert-butyl-N,N’-diacylhydrazines with ferrocenoyl as one of the acyl groups .

1,1′-Disubstitued ferrocenes with different keto-ester, hydroxy-ester, and dihydroxy functionalities on both cyclopentadienyl rings were prepared (Figure 7 ) and assayed in vitro for antifungal activity against G. zeae, A. solani, C. arachidicola, P. piricola, and Fusarium oxysporum. The compounds showed relatively low fungicidal activity.

Example of synthesis of aroyl 1,1′-disubstituted ferrocenes .

Instead, ferrocenyl ethers , much easier to prepare (Figure 8) than previous diferrocenyl derivatives, showed moderate activity against two plant fungi, Botrytis cinerea and Penicillium species (Table 2).

Synthesis of ferrocenyl ethers 17-19.

Among herbicides, it is important to mention a series of cyanoacrylates containing ferrocene (Figure 9 ), that exhibited, according to the authors, excellent herbicidal activities against rape weeds.

Synthesis of ferrocenyl cyanoacrylates .

More recently, a series of ferrocenes substituted with pyrimidines (17 to 20, Figure 10) were prepared , because of their potentialities as herbicides and plant growth regulators, but the biological activities have not been tested yet. 図10に示すトリフルオロメチルスルファニルフェロセン、21、（トリフルオロメチルスルファニル）エチニルフェロセン、22、（N-フェロセニルメチル）ベンゼンカルバミド、23も同様である。

Primidine または SCF3 を含むフェロセニル誘導体の構造、生物活性が期待される。

農薬合成の触媒としてのフェロセン

農薬の重要性は明らかですが、その使用による環境への影響は過小評価されてはなりません。 そのため、環境中に導入される化学物質の量を制限することが重要である。 さらに、キラル農薬の生物学的特性が絶対配置に関係することが次第に明らかになってきた。 活性のないエナンチオマーは不要、あるいは有害であるため、エナンチオ選択的な合成が必須となったのである。 この問題は、(S)-メトラクロール（図11、IUPAC）のケースによく表れている。 (S)-N-(2-ethyl-6-methyl)phenyl-N-(1-methyl-2-methoxy)ethyl-2-chloroethanammide) は、ノバルティス農薬部門の最も重要な除草剤（>20,000 ton/year）であり、(S)-メトラクロールの場合、この問題はよく理解できる。

Chiral ferrocenyl ligands as catalysts in the enantioselective synthesis of herbicide (S)-metolachlor.All Rights Reserved.をご参照ください。

これは、最初はラセミ混合物として、次に（1997年から）環境負荷を40％削減できるエナンチオマー強化型として1978年から生産されています。 不斉合成の最も重要な戦略の1つは、キラル触媒の使用です。 メトラクロールの不斉合成の転機となったのは、キラルなフェロセニルホスファン配位子Josiphosによってキラルになったイリジウム触媒を使用したことであった。

フェロセンに詳しくない読者のために説明すると、同じシクロペンタジエニル環に異なる2つの置換基があると、平面不斉を示す2つのエナンチオマーが発生します（図12）。 各エナンチオマーはSchlöglの規則に従ってR pまたはS p（pはplanarを表す）と表示される。観察者は置換度の高いCp環の側からフェロセンのC 5軸に沿って観察し、優先的に下降する最短弧に応じて絶対配置が与えられる（時計回りか反時計回りのいずれか）。

Origin of planar chirality in ferrocenes (top) (Reprinted with permission from Organometallics 32:5668-5704. Copyright (2013) American Chemical Society) and Schlögl’s rule for enantiomers identification (bottom)

JosiphosとそのXyliphos改質の成功は、キラル触媒の産業応用と新しいキラルフェロセン類の合成、さらに非対称合成での使用を後押ししました。 このように、最初のJosiphosは、農業に有用な化合物のエナンチオ選択的合成に応用される、有効なキラル配位子ファミリーの母体となった化合物である。 一例を挙げると、医薬品、農薬、機能性材料への応用に有用な分子である第3級α-フルオロケトンの不斉アリル化が、特にキラルフェロセニル触媒を用いて行われた（図13、）。

Agrochemicals α-FluoroketoneのEnantioselective Allylation, with kiral ferrocenyl catalysts …

Flucetones α-Geneのalimination(alimination)は、alimination(alimination)を意味します。

土壌浄化におけるフェロセン

本来の粘土は陽イオン、陰イオン、疎水性有機化学物質の収着に影響を与える土壌の有効成分として浮上した。 例えば、ワシントン州のハンフォードサイトの研究者は、水道水中の6価クロムを1ppmから検出限界以下（7～8ppb）まで減少させ、以前はFe（II）に還元されていた粘土構造鉄を利用して、毒性の低い、溶解しにくい3価クロムに還元することができました。

汚染された土壌を修復するために、界面活性剤の応用が重要になってきています。 フェロセン系界面活性剤は、界面活性剤と酸化還元活性剤の両方の役割を果たすという利点がある。 そこで、鎖長の異なる一連のフェロセニル系界面活性剤をインターカレントとして採用し、粘土構造の鉄で電子移動が起こる条件を明らかにした。 この研究により、天然ケイ酸塩における鉄の活性について、より一般的な知見を得ることができた。 インターカ ラントとして用いたフェロセニル界面活性剤（図 14a の 25 と 26）は、鎖長が異なるため、様々な電位と様々 なコンフォメーションが可能である。粘土としては、式（Al2.88Fe0.68Mg0.47)(Si7.7Al0.29)O20(OH)4 の標準的なワイオミング モンモリロナイト (SWy-1) を使用しました。

土壌修復に関する研究で使用したフェロセニルアンモニウム塩 (a) ref. 52 、（b）ref. 53.

The results indicated that ferrocenyl trimethylammonium derivatives with C6 (25) and C11 (26) chains can be oxidized by structural Fe(III) in clay, whereas ferrocenylmethyl trimethylammonium (24) is not oxidized (Figure 15).

Energy scheme for redox reactions of ferrocenyl surfactants with structural Fe(III) in clay .

Later, other ferrocenyl surfactants (27 and 28 in Figure 14b) were used to verify the possibility to exploit them as reversible surfactants . In fact, although the surfactant washing of contaminated soils and groundwater may be an effective approach, operating costs result high and the surfactants need to be recycled, in order to optimize surfactant-enhanced remediation (SER). As discussed in ref. , the methods developed are not satisfactory. 本研究では、フェロセニル系界面活性剤によるベンゼン、トルエン、エチルベンゼンの可溶化は、一般的なカチオン系（ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（CTABr））やアニオン系（ドデシル硫酸ナトリウム（SDS））界面活性剤を用いた場合より優れていることが判明した。 さらに、除去効率はフェロセニル界面活性剤の濃度が低いほど高く、最終的にフェロセニウムカチオンへの酸化は有機化合物からの分離を可能にし、したがって、界面活性剤のリサイクルを可能にした。

フェロセンが鉱物表面に吸着した鉄（II）の酸化還元特性を証明するのに有用であると分かったことは注目に値する。 環境および地球化学システムにおいて意味のある静止電位の測定は、特に固体検出電極（通常は白金）と酸化還元活性種の間の遅い電子移動のために、過去に非常に困難であった。 その代わりに、フェロセンを介した電子移動のアプローチにより、測定可能な電流を供給するために十分に速く酸化還元活性種と反応できる移動性の溶液プローブが生成され、したがって、吸着した酸化還元活性種の酸化還元反応性 (すなわち、電子移動速度) を直接測定することができます。

センサーとしてのフェロセン

フェロセン誘導体は光学センサーとしても電気化学センサーとしても機能することができます。 好都合なことに置換されると、アニオンやカチオンを配位させ、その結果、電位シフトや色の変化を起こすことができる。

1. a)

   中性の化合物。 ヒドラジンおよびその誘導体は農薬として農業に使用されているが、工業排出物によっても環境に入る。 毒性があるため、高感度で信頼性が高く、迅速な分析法が求められている。 多くの機器分析法がありますが、電気分析法は、ヒドラジンの酸化がやや緩慢であるにもかかわらず、携帯可能で安価、かつ迅速な方法を提供する可能性があります。 カーボンナノチューブを利用したフェニルヒドラジンとヒドラジンの電気触媒定量は、フェロセン修飾カーボンナノチューブペースト電極を用いて、同時期に達成された。 この電極は、安定で、調製が容易であり、表面の更新も容易であった。

2. b)

   アニオン。 アスパラギン酸の重要性は否定できません。多くの不斉陰イオンと同様に、工業的に重要なアスパルテームは言うに及ばず、生物学的および化学的プロセスにも入り込んでいます。 一方、人工的なホスト分子によるエナンチオ選択的な認識は、ますます関心を集めている。 置換基の中にキラル炭素原子とチオ尿素部位を持つ1,1′-二置換フェロセンを多数調製し、そのエナンチオ選択的認識を試験した。 ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液中でL-またはD-N-アセチルアスパラギン酸を用いた光学的滴定により、少なくとも2種が良好なキラル識別性を示した。 図 16 に示されるように、色の変化は著しく、したがって、これらのフェロセンは「裸眼」比色センサーとなります。

   

   N-acetylaspartate に対する比色フェロセンベースセンサーです。 左から右へ：上のフェロセニル誘導体、同＋L-N-アセチルアスパラギン酸、同＋D-N-アセチルアスパラギン酸；下のフェロセニル誘導体、同＋L-N-アセチルアスパラギン酸、同＋D-N-アセチルアスパラギン酸。 文献より引用。 , Eur J Org Chem 841-849. 許可を得て再掲載。 Copyright (2009) Wiley.

3. c)

   カチオン。 環境中の重金属陽イオンの検出は、工業ソースからの拡散と健康への影響のために、非常に重要です。 特に、鉛中毒は今でも最も一般的な環境起因の病気の一つであり、特に飲料水中の鉛（II）イオンの検出は絶対に必要です。 フェロセニルイミダゾフェナントロリンがリン酸イオンを認識し、比色と電気化学的なセンサーとして働くことに成功した後、同じ著者らは、鉛（II）カチオンに対して選択的な受容体となる、イミダゾピリジン（Impy）またはイミダゾフェナジン（Imphen）置換のフェロセンを作成した（図 17） 。

   

   Pb(II) カチオンの選択的マルチチャンネル プローブ；カチオンの複合化に伴う色変化（上が吸収、下が放射）。 文献より引用。 , J Org Chem 74:4787-4796より引用、許可を得て転載。 Copyright (2009) American Chemical Society.

The compounds, reported in Figure 17, show highly selective affinity for Pb(II) ions over a range of other metal ions, through different channels, i.e., as redox, chromogenic, and fluorescent chemosensors. For example, compound ImP2 showed, upon complexation with Pb(II) cation, an oxidation redox peak anodically shifted (ΔE 1/2 = 150 mV), a red-shifted absorption maximum (Δλ = 44 nm) and an emission with an important chelation-enhanced fluorescence effect.

Ferrocenyl thiourea as electrochemical chemodosimeter for Hg(II) cation .

フェロセンベースの化学センサーは、1つはHg（II）カチオンに選択的、他の1つはCu（II）カチオンに選択的で、1，4-ベンゼンジアミン31、4，4´-ビフェニルジアミン32または4，4´-ジアミノベンゼンジスルフィド、33が開発されていました 。 この化合物は、図19に見られるように、Cu(II)とHg(II)に対して高感度の測色化学センサをもたらし、「肉眼」での検出を可能にする変化をもたらした。