Abstract
Pulmonärt sarkomatoid karcinom (PSC) är en sällsynt subtyp av icke-småcellig lungcancer, som är resistent mot konventionell kemoterapi och strålbehandling med dålig prognos. Begränsade fallrapporter har visat ett gott svar på immunterapi hos PSC-patienter med högt PD-L1-uttryck i allmänhet. Här rapporterar vi ett fall av snabbt återfall av PSC under postoperativ adjuvant kemoterapi hos en 62-årig man som var ex-rökare. Patienten hade högt PD-L1-uttryck (tumörproportionsscore: 90 %) och KRAS exon 2-mutation. Nivolumab i kombination med anlotinib administrerades synkront. Kliniska symtom lindrades gradvis och svarsbedömning på bilddiagnostik visade ett partiellt svar efter 8 veckor. Detta fall tyder på att immunterapi i kombination med det antiangiogena medlet anlotinib kan vara en potentiellt lovande strategi för att behandla PSC-patienter.
© 2020 Författaren/författarna Publicerad av S. Karger AG, Basel
Introduktion
Pulmonalt sarkomatoid karcinom (PSC) är en sällsynt och aggressiv subtyp av dåligt differentierad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som representerar mindre än 1 % av de primära lungcancerfallen . PSC har större sannolikhet för återfall efter radikal kirurgi och är vanligtvis resistent mot konventionell kemoterapi och strålbehandling med en dålig prognos. Medianvärdet för den totala överlevnaden (OS) för kirurgiskt resecerad PSC var betydligt kortare än för samtidigt kirurgiskt resecerad NSCLC (24 vs. 42 månader) . Och för avancerad eller metastaserande PSC som fick första linjens kemoterapi var medianvärdet för progressionsfri överlevnad och OS 2 och 6,3 månader .
Och även om kliniskt tillgängliga molekylära mål som EGFR-mutation, ALK-rearrangemang och MET-exon 14-mutation har rapporterats svara på motsvarande riktad terapi, är prevalensen av den totala drivkraftsgenen riktad mot tillgängliga målinriktade läkemedel relativt låg hos PSC-patienter . Immunterapi med immunkontrollpunktshämmare (ICI) har varit det rekommenderade behandlingsschemat för NSCLC och har visat sig ge bättre överlevnadsfördelar. På grund av det höga PD-L1-uttrycket och tumörmutationsbördan i allmänhet har framgångsrik behandling av immunterapi hos PSC-patienter rapporterats i begränsade fallrapporter . Dessutom har vissa kliniska prövningar visat på en uppmuntrande antitumöraktivitet hos immunterapi i kombination med antiangiogen behandling . Och vid 2019 års världskonferens om lungcancer (WCLC) visade preliminära resultat av en klinisk fas I-studie att den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 72,7 % hos 22 NSCLC-patienter som fick första linjens behandling av immunterapi med sintilimab i kombination med det orala antiangiogena medlet anlotinib.
I denna studie rapporterar vi den framgångsrika behandlingen av en PSC-patient med nivolumab i kombination med anlotinib.
Fallbeskrivning
En 62-årig man med en 30-packs-årig rökningshistorik lades in på sjukhus på en lokal sjukvårdsinrättning på grund av symtom på hosta och hemoptys i december 2018. Efter fullständig inspektion och utvärdering utfördes vänster total pneumonektomi, partiell perikardiektomi och lymfkörteldissektion via thorakoskop. Han fick diagnosen PSC (pT4N1M0 stadium IIIA) efter operationen. Det lungcancerrelaterade gentestet genom nästa generations sekvensering visade KRAS exon 2 mutation. Från januari till april 2019 behandlades han med fyra cykler av docetaxel och cisplatin. Under perioden med postoperativ adjuvant kemoterapi fann han i februari en subkutan knöl som gradvis ökade i vänster övre bakre arm, vilket resulterade i ödem och smärta i hela vänster överarm. Därefter, i maj, fann han återigen en smärtfri subkutan knöl i nedre delen av buken. Excisionsbiopsi av den subkutana knölen i vänster överarm och nålbiopsi av den subkutana knölen i buken visade båda sarkomatoid karcinom.
I juni 2019 remitterades han till sjukhuset där jag arbetar för fortsatt behandling. PD-L1-uttrycket hade en tumörproportionsscore (TPS) på 90 % med hjälp av anti-PD-L1-antikroppsklon 22C3. Bildundersökningen visade lokalt återfall i thorax och flera fjärrmetastaser som involverade hilumområdet, retroperitoneum, mesenteriet, bukväggen och så vidare (fig. 1A-D). Sedan juni har han behandlats med nivolumab (180 mg, q2w) och anlotinib (12 mg p.o. qd, dag 1-14, 21 dagar som en cykel). Ett partiellt svar (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1) bekräftades 8 veckor efter den första kombinationsbehandlingen genom datortomografi (fig. 1E-H). Under tiden lättade magont och ödem och smärta i vänster överarm. Den subkutana knölen gick nästan tillbaka. Men han avbröt behandlingen med anlotinib i november 2019 på grund av mild oral mukosit. Nu fortsatte han immunterapin med nivolumab enligt schemat.
Fig. 1.
Bildresultat före och efter behandling med nivolumab i kombination med anlotinib. A-D Datortomografi (CT) av bröst och buk visade lokalt återfall i thorax och multipla metastaser i buken. E-H CT av bröstkorg och buk visade signifikant krympning av tumörer vid tidpunkten för den första bedömningen efter kombinationsbehandling.
Diskussion
Enligt den nuvarande WHO-klassificeringen från 2015, PSC definieras som ett dåligt differentierat NSCLC som innehåller minst 10 % spindelceller och/eller jätteceller eller ett karcinom med enbart spindel- och jätteceller, som har fem histologiska subtyper inklusive pleomorfiskt karcinom, spindelcellskarcinom, jättecellskarcinom, karcinosarkom och blastom . PSC är vanligare hos nuvarande eller tidigare manliga rökare.
I vårt fall hade patienten en KRAS-genmutation. Några tidigare studier har analyserat mutationsprofilen hos PSC med hjälp av sekvenseringsteknik med högt genomflöde. Fallet et al. fann att de vanligaste mutationerna var KRAS (27,2 %), EGFR (22,2 %) och TP53 (22,2 %) efter att ha testat kirurgiska biopsier från 81 patienter. Dessutom upptäckte Lococo et al. att 55 % av totalt 49 patienter hade TP53-mutationer och 39 % hade KRAS-mutationer. Trots de begränsade fallen och olika sekvenseringspaneler är mutationer i TP53 och KRAS vanligt förekommande hos PSC-patienter och förekomsten av KRAS-mutationer tenderar att förutsäga en dålig prognos . Den aktuella patienten med KRAS-mutation fick snabbt återfall under adjuvant kemoterapi, vilket tyder på stark aggressivitet. Även om det inte finns något kliniskt terapeutiskt alternativ för att rikta in sig på KRAS-mutationen finns flera nya hämmare som riktar in sig på KRAS-mutationen nu i kliniska prövningar, vilket tyder på att molekylär riktad terapi är en potentiell strategi för KRAS-muterade PSC-patienter i framtiden.
I immunterapins era har ICI:er som riktar in sig på PD-1/PD-L1 varit den standardiserade och föredragna terapeutiska strategin i NSCLC. Dessutom har uttrycket av PD-L1 i tumörvävnad varit den vanliga och optimala biomarkören för att förutsäga effekten av immunterapi. Yang et al. rapporterade att 36,5 % av 148 PSC-patienter var positiva för PD-L1 med en definition av positiv som TPS ≥1 %. Naito et al. visade också att cirka 91 % av 35 PSC-patienter hade ett positivt PD-L1-uttryck (TPS ≥1 %) och 60 % hade ett högt PD-L1-uttryck (TPS ≥50 %). En fransk studie visade att endast 1 var negativ för PD-L1-uttryck (TPS ≤5%) i 19 tillgängliga PSC-prover. Samtidigt var tumörmutationsbördan (TMB), en annan prediktiv biomarkör, hög hos 7/8 PSC-patienter (TMB ≥10 mutationer/megabas). Tumorinfiltrerande lymfocyter i tumörens mikromiljö påverkar också svaret på immunterapi. Vieira et al. visade att immuncellsinfiltration, inklusive CD3+ T-celler och CD163+ makrofager, var högre i PSC än i NSCLC. Dessutom visade denna studie att PD-L1-uttrycket i PSC var högre än i NSCLC (53 jämfört med 20 % av fallen). Men prevalensen av PD-L1-uttryck kunde nå upp till 56 % med en ≥1 % cutoff i 731 NSCLC-patienter . Variationen av PD-L1-uttryck i olika studier kan tillskrivas olika antikroppskloner och tröskelvärden för positivitet samt tumörheterogenitet. PD-L1-uttrycket i vårt fall var mycket högt (TPS = 90 %).
Under perioden med konventionell kemoradioterapi visade en studie som utnyttjar National Cancer Data Base att patienter med PSC har sämre överlevnadsresultat i förhållande till andra subtyper av NSCLC . Från denna stora databas var medianvärdet för överlevnad 16,9 månader för PSC i stadium I-II, 5,8 månader för PSC i stadium III och 5,4 månader för PSC i stadium IV. Maneenil et al. visade också att median OS för 127 analyserade PSC-patienter med stadium I till IV var 9,9 månader, varav 25 patienter fick palliativ kemoterapi med en ORR på 8 %. Av dessa tidiga studier framgår att PSC är resistent mot kemoterapi med en dålig prognos. Men för PSC-patienter med negativ drivkraftsgen som är inriktad på tillgängliga kliniska läkemedel hade begränsade fallrapporter visat framgångsrik behandling och långtidssvar med ICI trots PSC:s sällsynthet . I en studie av 37 PSC-patienter med immunterapi i andra linjen eller senare, var ORR 40,5 % och median OS 12,7 månader . Men en tredjedel av patienterna inklusive subgruppen med högt PD-L1-uttryck eller KRAS-mutation uppvisade tidig progression inom 2 månader. I det aktuella fallet, på grundval av immunterapi med nivolumab, administrerades anlotinib synkront. VEGFR-signalering skulle kunna modulera immunsvaret genom att minska tumörens T-cellsinfiltration och öka suppressiva immunceller såsom regulatoriska celler och myeloida härledda suppressorceller, vilket i slutändan leder till den immunosuppressiva tumörmikromiljön . Anlotinib som ett nytt antiangiogent medel med flera mål som huvudsakligen riktar sig mot VEGFR, EGFR och PDGFR har godkänts för tredje linjens behandling av avancerad NSCLC av den kinesiska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten. Därför skulle anlotinib i kombination med immunterapi kunna verka synergistiskt på tumören och förbättra patienternas effekt. Just i vårt fall hade PSC-patienten som fick kombinationsbehandling ett tidigt partiellt svar som upprätthölls fram till nu.
Slutsatser
Slutsatsen är, såvitt vi vet, den första rapporten som visar det goda svaret på behandlingen med nivolumab i kombination med anlotinib i PSC. Immunterapi i kombination med det antiangiogena medlet anlotinib kan vara en potentiellt lovande strategi för att behandla PSC-patienter. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.
Statement of Ethics
The patient provided consent of the use of information for publication.
Disclosure Statement
The authors report no conflicts of interest in this work.
Funding Sources
No funding sources.
Author Contributions
Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.
- Weissferdt A. Pulmonary Sarcomatoid Carcinomas: A Review. Adv Anat Pathol. 2018;25(5):304–13.
External Resources
- Crossref (DOI)
- Shum E, Stuart M, Borczuk A, Wang F, Cheng H, Halmos B. Recent advances in the management of pulmonary sarcomatoid carcinoma. Expert Rev Respir Med. 2016;10(4):1–10.
Externa resurser
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
Author Contacts
Bin Yang
Department of Thoracic Oncology
Hubei Cancer Hospital
116 zhuo dao quan south road, Wuhan 430000 (China)
Article / Publication Details
Received: March 24, 2020
Accepted: March 24, 2020
Published online: Juni 04, 2020
Uppläggsdatum: Maj – augusti
Antal tryckta sidor: Antal tryckta sidor: 5
Antal figurer: Pp: 1
Antal tabeller: 0
eISSN: 1662-6575 (Online)
För ytterligare information: https://www.karger.com/CRO
Licens för öppen tillgång / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning
Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Dosering av läkemedel: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna tar avstånd från ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.