Gener och fetma: Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Introduktion

Fetma är en komplex och multifaktoriell kronisk sjukdom som kännetecknas av överdriven fettansamling i kroppen. Fetma utgör ett av de endokrin-metabola tillstånd som har störst betydelse för folkhälsan och är utgångspunkten för ett stort antal sjukdomar, däribland diabetes mellitus typ 2, hjärt-kärlsjukdomar, metaboliskt syndrom och vissa typer av cancer.1-6 Dessutom har många studier, trots den välkända inverkan som miljöfaktorer har på utvecklingen av fetma2 , rapporterat om betydelsen av den genetiska komponenten i detta tillstånd7.-10 I detta avseende visade data från en stor metaanalys att cirka 50-70 % av förändringarna i kroppsmasseindex (BMI) kan tillskrivas genetiska skillnader som är inneboende i varje försöksperson.11 Baserat på detta anses miljöinteraktion hos försökspersoner med gener för mottaglighet för fetma för närvarande vara den huvudsakliga orsaken till fetma.12 I endast 5 % av fallen beror fetma på förekomsten av monogena förändringar eller syndrom med låg incidens.13

Syftet med denna översikt var att tillhandahålla vissa epidemiologiska data samt en uppdaterad genomgång av den nuvarande förståelsen av genetiken för mänsklig fetma, genom att diskutera resultaten av några nyligen publicerade studier.

Fetmaprevalens

En alarmerande ökning av fetmaprevalensen under de senaste två decennierna till pandemiska nivåer, både när det gäller antalet feta personer och graden av fetma, har lett till att Världshälsoorganisationen (WHO) har kallat det för ”2000-talets epidemi”.

Fetma är den vanligaste näringsstörningen i utvecklade länder. Man uppskattar att det finns mer än en miljard överviktiga människor i världen. I USA är 65 % av den vuxna befolkningen och 15 % av barnen överviktiga, och vad som är ännu mer oroväckande är att man inte ser någon trend mot en minskning av dessa siffror14 .

Enligt International Obesity Task Force (IOFT) är fetma vanligare i Spanien jämfört med nordeuropeiska länder som Sverige, Danmark, Nederländerna och Frankrike, men mindre vanligt jämfört med Storbritannien och USA.14 Förekomsten av fetma har uppskattats till 14,5 % i den spanska befolkningen i åldrarna 25-60 år, och är betydligt högre bland kvinnor (15,75 %) jämfört med män (13,9 %). Endast 0,5 % av den spanska befolkningen har morbid fetma, vilket också är vanligare hos kvinnor. Trettionio procent av befolkningen, 45 % av männen och 32 % av kvinnorna, är överviktiga.14

Å andra sidan har förekomsten av fetma hos barn ökat oroväckande i både utvecklade länder och utvecklingsländer. I den spanska barn- och ungdomspopulationen (2-24 år) uppskattades förekomsten av fetma och övervikt till 13,9 % respektive 12,4 % enligt uppgifter från ENKID-studien (1998-2000).15 När det gäller kön var fetma vanligare hos män (15,6 %) jämfört med kvinnor (12,0 %). I södra Spanien, närmare bestämt i provinsen Granada, har González et al.16 i en epidemiologisk undersökning av 977 skolbarn och ungdomar funnit en överviktsprevalens på 23,01 % hos flickor och 20,81 % hos pojkar. Förekomsten av fetma var 12,70 % hos flickor och 4,98 % hos pojkar. I studien uppskattades dessutom förekomsten av systolisk arteriell hypertoni till 9 % hos pojkar och 5 % hos flickor. Dessa värden är mycket högre än de som rapporterades i ENKID-studien år 2000 och visar därmed på en ökande trend över tid.

Gener som potentiellt är involverade i utvecklingen av fetma

Fetma är ett komplext tillstånd eftersom det är resultatet av samspelet mellan flera gener och miljön.17 Gener som är involverade i fetmans etiologi omfattar gener som kodar för peptider som är inriktade på att överföra hunger- och mättnadssignaler, gener som är involverade i adipocyttillväxt och -differentiering samt gener som är involverade i kontroll av energiförbrukningen.18 I den sjunde översynen av kartläggningen av fetma hos människor, där man använde uppgifter som samlats in fram till oktober 2000, rapporterades 47 fall av monogen fetma, 24 fall av mendelska förändringar och 115 olika loci som kan tänkas vara involverade i polygent fetma. Kartläggningen av fetma tyder alltså på att alla kromosomer, utom kromosom Y, har gener som är involverade i förekomsten och utvecklingen av fetma.19 Det finns nu tillräckligt solida vetenskapliga bevis, som tillhandahålls av 222 studier som utförts om gener och fetma, för att vi ska kunna säga att det finns 71 gener som är potentiella inducerare av förekomsten av fetma.20 Av dessa är 15 gener nära förknippade med kroppsfettvolymen.21 Det är därför naturligt att tänka sig att det inte finns en enda typ av fetma, utan flera typer med liknande fenotyper.22

Det är för närvarande också accepterat att mutationer i gener som är involverade i kodning och syntes av proteiner som är involverade i regleringen av aptiten är ansvariga för patologiska förändringar som är förknippade med utvecklingen av fetma.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutationer i 11 gener och 50 loci har varit direkt relaterade till några av de redan rapporterade syndromen.

Å andra sidan har man sedan 1980-talet känt till mutationer i vissa mänskliga gener som är ansvariga för förekomsten av pleiotropa effekter som är förknippade med sjukliga fetmatillstånd, t.ex. kliniska manifestationer.31 Ett sådant tillstånd är Prader-Willi-syndromet, en autosomalt dominant sjukdom. Sjuttio procent av patienterna med detta syndrom har avvikelser i flera gener som i sin tur är belägna på kromosom 15 hos fadern.32 Kliniskt kännetecknas detta syndrom hos barn av förekomsten av fetma, muskelhypotoni, mental retardation, hypogonadism, kryptorkism och låg längd i samband med små händer och fötter. I vissa fall är syndromet vanligen förknippat med förekomsten av icke-insulinberoende diabetes mellitus samt ketogenes och hyperglykemi. Detta syndrom utgör ett av de vanligaste exemplen på dysmorfisk fetma hos människor.

Alström-Hallgren-syndromet, av autosomalt recessiv karaktär, kännetecknas av förekomsten av neurosensorisk dövhet och diabetes mellitus, men utan polydaktyli eller mental retardation. Vid detta syndrom uppstår fetma vanligen från två års ålder, och vikten ökar ofta till värden som är 100 procent högre än normalvärdena för ålder och kön.33 Ett annat karakteristiskt drag är förekomsten av hudförändringar, främst acanthosis nigricans, som uppstår på grund av det kroniska sambandet mellan diabetes mellitus och en utpräglad insulinresistens.34

Cohens syndrom är en autosomalt recessiv sjukdom som kännetecknas av förekomsten hos barn av hypotoni, mental och pubertetsretardation, gothisk gom, en karakteristisk facies (framträdande framtänder, förhöjd näsrot, liten käke) och fetma från fem års ålder.35

I Carpenters syndrom utvecklar patienterna kraniosynostos, exoftalos, syndaktyli, brakymesophalangi och gothisk gom.36

Slutligt har Bardet-Bield-syndromet, som överförs som en autosomalt recessiv sjukdom, fyra kända olika varianter beroende på de drabbade generna. De muterade generna är BBS1, som ligger på kromosom 11, BBS2 som ligger på kromosom 16, BBS3 som ligger på kromosom 3 och BBS4 som ligger på kromosom 15.37 Denna unika kromosomfördelning av de inblandade generna förklarar syndromets fenotypiska variabilitet. Kliniskt sett kommer pediatriska patienter att uppleva retinitis pigmentosa, mental retardation, hypogonadism och vissa fingeravvikelser som rapporterats av Mykytyn et al.38 Interaktioner mellan många av dessa inblandade gener och av dessa gener med miljön kan leda till ett fenotypiskt uttryck av fetma.

Slutsatser

Aktuellt tillgängliga studier och data visar tydligt betydelsen och inblandningen av den genetiska komponenten i utvecklingen av fetma. Det bör dock noteras att genetiska förändringar som leder till utveckling av fetmafenotyper tenderar att överuttrycka sig som ett resultat av deras interaktion med miljöfaktorer. Den framtida hanteringen av fetmatillstånd med en genetisk komponent kommer därför nödvändigtvis att omfatta kontroll av de gener som är involverade i födointag och metaboliska processer. I vilket fall som helst är det idag uppenbart att tillståndet är komplext och att det behövs ytterligare forskning om fetmans etiologi och sannolika genetiska karaktär.

Intressekonflikter

Författarna uppger att de inte har några intressekonflikter.