Sir,
Dariers sjukdom (DD) är en ovanlig ärftlig kutant sjukdom som är svår att hantera, särskilt i tonåren. Det har rapporterats att sjukdomen orsakas av mutationer i en gen som är kartlagd på ett enda locus på kromosom 12q23-q24.1, som kodar för en kalcium-ATPas-pump (SERCA2) i sarko/endoplasmatiskt retikulum (1). DD har karakteristiska kliniska och histologiska fynd, men kan ibland feldiagnostiseras eller förbises. Vi rapporterar här ett dödligt fall av DD som hade feldiagnostiserats som atopisk dermatit i 11 år på en annan institution. Patienten hade upprepade bakteriella och psykiatriska störningar.
FALLSRAPPORT
En 25-årig japansk man med ett smärtsamt erosivt hudutslag och hög feber presenterade sig på vårt sjukhus den 16 oktober 2004. Han hade sedan 14 års ålder lidit av ett hudutslag som diagnostiserats och behandlats som atopisk dermatit. Under årens lopp hade kortikosteroida salvor använts utan nämnvärd klinisk respons.
Fysisk undersökning visade utbredd erytem över hela kroppen. Han hade också luktande erotiska lesioner på bål, skinkor och nedre extremiteter. Vår första diagnos var atopisk dermatit med svår sekundärinfektion. Han togs in på vår avdelning. Bakterieodlingar från hans erosiva hudförändringar påvisade Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa och Klebsiella pneumoniae. Onormala laboratoriefynd omfattade leukocytos (13 500/mm3), förhöjda nivåer av C-reaktivt protein (CRP) (9,4 mg/dl) och hypoproteinemi (totalt protein 5,8 g/dl, albumin 2,0 g/dl). Behandling med oral prednisolon 30 mg/dag och systemiska och topiska antibakteriella medel resulterade i ett partiellt svar. Några dagar senare uppträdde ett stort antal vårtiga hyperkeratotiska papler i ansiktet, på bålen och på lemmarna (bild 1). Vid en noggrann undersökning upptäcktes dessutom V-formade skåror på fingernaglarnas fria kanter och längsgående strimmor på vissa fingernaglar. Det fanns inga palmar pit eller orala slemhinneförändringar.
Fig. 1. En vecka efter intagningen. Disseminerade keratotiska papler noterades på patientens bål och extremiteter.
Ett biopsiprov som togs från hans bröst visade på markerad hyperkeratos med parakeratos, suprabasala klyftor och akantholys i samband med korpusronder och korn (fig. 2). Hans familjehistoria visade att hans mor och syster också hade multipla keratotiska papler. Vi fastställde då diagnosen DD. Behandling med oralt etretinat, 40 mg/dag, resulterade i en partiell förbättring. Han skrevs ut den 25 juli 2005.
Fig. 2. Markant hyperkeratos med parakeratos, suprabasala klyftor och acantholysis i samband med dyskeratos inklusive corps ronds och korn. (Hematoxylin och eosin (H&E) färgning ×200).
Sex veckor senare återinfördes han på grund av återkomst av smärtsamma erosiva hudförändringar som åtföljdes av hög feber och dyspné (fig. 3). Resultaten av bakterieodlingar från erosiv hud avslöjade bland annat P. aeruginosa. Behandling med intravenös minocyklinhydroklorid 200 mg/dag och topisk applicering av antibakteriell salva var effektiva för att förbättra infektionen. Paplerna och erytemat förblev oförändrade, och oralt etretinat 40 mg/dag och ciklosporin 200 mg/dag var ineffektiva. Etretinat ökades till 70 mg/dag och gentamicinsalva applicerades lokalt på hela kroppen. Erosioner på bålen förbättrades gradvis, men återkom sedan. Vi försökte med ablationsbehandling och en delad förtjockad hudtransplantation på hans vänstra nedre extremitet den 11 april 2006. Det transplanterade området läkte nästan under några veckor, men hemorragiska och erosiva lesioner utvecklades på nytt. Dessutom utvecklades Kaposis varicelliformade eruptioner tre gånger, åtföljda av hög feber och snabbt utbredd erotisk hud. Varje gång fick patienten intravenöst aciklovir 750 mg/dag.
Figur 3. Utbredd flush på hela kroppen. Luktande erotiska lesioner drabbade bål, rumpa och nedre extremiteter.
Laboratorietester avslöjade en ihållande hypoalbuminemi som varierade mellan 0,9 och 1,7 mg/dl, trots kaloririk diet och intravenöst albumin. Eftersom tarmundersökningar inte visade på några avvikelser ansåg vi att hypoalbuminemin orsakades av hans kraftigt eroderade hud.
I maj 2006 förvärrades hudskadorna så snabbt att intravenösa antibiotika administrerades på nytt. Akut njursvikt utvecklades dock sekundärt till sepsis och uttorkning. Patienten avled den 30 juli 2006.
DISKUSSION
Svårighetsgraden av DD är oförutsägbar, men den har vanligtvis ett kroniskt förlopp med exacerbationer och remissioner (2, 3). Exacerbationer kan orsakas av varmt väder, överdriven solexponering, mediciner, steroider eller mekaniska trauman. Förekomsten av slemhinne- eller gastrointestinala lesioner varierar mellan 15 och 50 % (4).
Det finns flera kliniska varianter av DD, bland annat hypertrofiska, linjära eller zosteriforma och vesikulo-bulloösa typer (3, 5-9). I den sistnämnda formen utvecklas vesiklar och bullae i den exponerade huden och induceras ofta av hög luftfuktighet, fysisk eller kirurgisk stress och bakteriella eller virala kutana infektioner. Lokaliserad blåsbildning är inte ovanlig vid DD, men en utbredd vesikulo-bullous-typ är sällsynt. Vårt fall kan klassificeras som denna typ, och otvivelaktigt måste en sekundär bakterieinfektion som koloniserar de keratotiska resterna ha framkallat de svårlösta lesionerna.
Och även om det har funnits några rapporter som beskriver selektiva immundefekter hos patienter med Dariers sjukdom har ingen konsekvent eller specifik abnormitet påvisats (10). Nikkels et al. (11) rapporterade ett dödligt fall med svår HSV-hudinfektion följt av HSV-relaterad lunginflammation, gastrointestinal inblandning och akut andningsnödsyndrom.
Orala retinoider har visat sig vara ganska effektiva vid DD (12). Hanteringen av utbredd vesiculo-bullous DD är dock svår eftersom orala retinoider kan öka hudens bräcklighet. Andra topiska läkemedel med 5-fluorouracil, tazaroten eller calcipotriol har använts med varierande resultat. I recalcitanta fall har även systemisk administrering av ciklosporin, preventivmedel och diazepam rapporterats (12, 13). Orala steroider eller ciklosporin minskar inflammationen hos patienter med eksemtillstånd (15), men papler och erosioner reagerar ofta inte. En nyligen genomförd studie visade att topiska aminoglykosider medförde remission hos en patient med Hailey-Haileys sjukdom genom att reversera effekterna av patogena nonsensmutationer (14). Liksom i den här studien försökte vi med topisk gentamicinsalva. Exsudationen minskade gradvis; detta var dock inte tillräckligt för att få hudlesionerna att avta. Fotodynamisk terapi, excision, elektrodessication, dermabrasion, abrasion med koldioxid- eller erbium YAG-laser har rapporterats ha lyckade resultat (3). Dermabrasion och splittat förtjockat hudtransplantat var inte effektivt hos vår patient som så småningom avled på grund av allvarliga systemiska komplikationer.
1. Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, et al. Mutationer i ATP2A2, som kodar för en Ca2+-pump, orsakar Dariers sjukdom. Nat Genet 1999; 21: 271-277.
2. Burge SM, Wilkinson JD. Darier-White disease: en genomgång av de kliniska egenskaperna hos 163 patienter. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50.
3. Sehgal VN, Srivastava G. Darier’s (Darier-White) disease/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-192.
4. Robaee AA, Hamadah LR, Khuroo S, Alfadley A. Omfattande Darier’s sjukdom med esofageal involvering. Int J Dermatol 2004; 43: 835-839.
5. Mei S, Amato L, Gallerani I, Perrella E, Caproni M, Palleschi GM, Fabbri P. Ett fall av vesiculo-bullous Dariers sjukdom i samband med bipolär psykiatrisk störning. J Dermatol 2000; 27: 673-676.
6. Telfer NR, Burge SM, Ryan TJ. Vesiculo-bullous Darier’s disease. Br J Dermatol 1990; 122: 831-834.
7. Hori Y, Tusuru N, Niimura M. Bullous Darier’s disease. Arch Dermatol 1982; 118: 278-279.
8. Colver GB, Gawkrodger DJ. Vesiculo-bullous Darier’s disease. Br J Dermatol 1992; 126: 416-417.
9. Speight EL. Vesiculo-bullous Dariers sjukdom som reagerar på orala prednisolonsteroider. Br J Dermatol 1998; 139: 934-935.
10. Partrizi A, Ricci G, Neri I, Specchia F, Varotti C, Masi M. Immunologiska parametrar vid Dariers sjukdom. Dermatologica 1989; 178: 138-140.
11. Nikkels AF, Beauthier F, Quatresooz P, Pierard GE. Dödlig herpes simplex virusinfektion vid Dariers sjukdom under kortikoterapi. Eur J Dermatol 2005; 15: 293-297.
12. Burge S. Behandling av Dariers sjukdom. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53-56.
13. Shahidullah H, Humphreys F, Beveridge GW. Darier’s disease: svår eksematisering som framgångsrikt behandlades med ciklosporin. Br J Dermatol 1994; 131: 713-716.
14. Kallermayer R, Szigeti R, Keeling KM, Bedekovics T, Bedwell DM. Aminoglykosider som potentiella farmakogenetiska medel vid behandling av Hailey-Haileys sjukdom. J Invest Dermatol 2006; 126: 229-231.