Samtal med Issam Zineh, chef för CDER:s kontor för klinisk farmakologi
Personaliserad medicin har en ganska bred definition, men i huvudsak talar vi om att använda genetisk eller annan biomarkörinformation för att fatta behandlingsbeslut om patienter. Det kan handla om beslut om vem som bör få vissa typer av behandlingar eller specifika doser av en viss behandling, eller vem som bör övervakas noggrannare på grund av att de är predisponerade för ett visst säkerhetsproblem. Termerna genetik, farmakogenetik, individanpassad medicin och farmakogenomik har använts omväxlande för att beteckna studiet av genetiska variationer och deras inverkan på hur människor reagerar på läkemedel.
Beskriv CDER:s engagemang på detta område.
Under det senaste decenniet har CDER varit proaktiv när det gäller att tänka på personaliserad medicin i termer av läkemedelsutveckling och beslut om reglering. I början av 2000-talet, när det mänskliga genomprojektet höll på att avslutas, hade vi en uppfattning om hur stor den genetiska variationen i det mänskliga genomet var. Höga ledare inom Office of Clinical Pharmacology och centret formulerade en vision om att integrera genomiska vetenskaper i den regulatoriska granskningen och läkemedelsutvecklingen. Vi började publicera om detta ämne redan 2001 och har fortsatt under åren.
CDER har utvecklat infrastrukturprogram och granskningskapacitet för att ligga i framkant när det gäller initiativ för personlig medicin. På senare tid har vi samarbetat med andra FDA-center för att se till att vi utvecklar informativa och pragmatiska riktlinjer och policyer om personaliserad medicin i god tid.
Hur fungerar det?
Jag tycker att det fungerar bra. Utmaningen har varit att det finns många rörliga delar när det gäller personaliserad medicin.
Personaliserad medicin består i allmänhet av två delar. Den ena är läkemedlet, det biologiska läkemedlet eller annan terapeutisk åtgärd och den andra är det diagnostiska testet. Vi har behövt utveckla inte bara CDER:s policyer, utan också policyer för flera centra om personlig medicin som involverar Center for Devices and Radiological Health (CDRH), Center for Biologics Evaluation and Research (centrum för utvärdering och forskning av biologiska läkemedel) och andra FDA-centra. Enligt min åsikt var det ganska svårt att samordna denna interaktion från ungefär 2008 till 2011, främst på grund av att centren inte var fysiskt belägna i närheten av varandra.
Nu när CDER och CDRH befinner sig på samma campus har det skett en mycket närmare samverkan mellan centren när det gäller gemensam utveckling av riktlinjer och utbyte av erfarenheter och processer för regelgranskning. Jag ser det senaste året eller så som en framgång och framöver kommer det att bli mycket lättare att samordna nu när vi är närmare varandra och inser mer behovet av att arbeta tillsammans för att ta fram några av dessa viktiga arbetsprodukter.
Har någon sagt: ”Nej, det här är inte rätt väg att gå”, eller har ni haft några meningsskiljaktigheter på det här området?
Det är en bra fråga. Ur ett industriperspektiv har det funnits många löften när det gäller personlig medicin. Tanken att man skulle kunna identifiera delmängder av patienter som har större sannolikhet att reagera på en viss behandling har varit mycket tilltalande. Det faktum att man kan identifiera dessa patienter med en biomarkör har varit något som många företag har letat efter.
Jag tror att folk hade känt att det inte hade varit många framgångar utanför onkologiområdet. Ett par nyligen godkända läkemedel inom andra terapiområden har dock varit anmärkningsvärda på grund av sina personliga medicinska egenskaper. Vi har till exempel nyligen fått ett godkännande av ett nytt läkemedel för behandling av cystisk fibros och aktivitet inom flera andra terapeutiska områden, vilket tyder på att vetenskapen nu kan tillämpas mer allmänt på områden utanför hematologi och onkologi.
Människor argumenterar inte mot idén att man kan förfina sin förståelse av risk/nytta genom personaliserad medicin. Den viktigaste diskussionspunkten är hur man faktiskt gör det. Vilka typer av försöksutformningar krävs? Vilken typ av bevis behöver man? Om man studerar en viss grupp av biomarkörer, vilken typ av bevis behöver man då för den andra gruppen som kanske inte tillhör den kategorin (dvs. är ”negativ” för biomarkören)? Vissa frågor är alltså fortfarande oklara. Men nej, jag tror inte att det finns något motstånd mot principen om individanpassad medicin.
Du talade tidigare om industrin – hur reagerar industrin generellt på konceptet individanpassad medicin?
Om man pratar med industrin verkar det finnas mycket entusiasm över vart vetenskapen kan vara på väg. Jag tror att det har varit särskilt sant på grund av flera riktlinjer som vi har publicerat på området, eller som vi har lovat att utveckla inom ramen för PDUFA-reauktoriseringarna.
Vissa företag har grupper för personlig medicin, även om de kanske kallas ”farmakogenomik”-grupper eller ”stratifierad medicin”-grupper, som uppenbarligen är ganska entusiastiska när det gäller vetenskapen. I en nyligen genomförd undersökning granskades dock portföljerna för läkemedelspipeline hos cirka 20 stora företag och det visade sig att en mycket liten minoritet innehöll vad som skulle kunna kallas stratifierad eller personaliserad medicin. När man frågar människor inom industrin om detta anser vissa att det beror på att det inte finns någon tydlig regleringsväg eller riktlinjer.
Vi har arbetat för att skapa ett sådant ramverk. Riktlinjer har utarbetats, eller håller på att utarbetas, för att hjälpa människor att införliva principer för personaliserad medicin i tidiga faser av läkemedelsutvecklingen, och sedan utnyttja den informationen för att fatta beslut om patientval eller utformning av kliniska prövningar i senare faser av läkemedelsutvecklingen. Jag tror att denna vägledning, tillsammans med vårt åtagande att utveckla samordnade granskningsprocesser mellan CDER, CDRH och de andra centren, kommer att skapa större förtroende för att ett regelverk för att hantera personaliserade läkemedel finns på plats.
Vilken tidsram talar vi om?
Vi publicerade utkastet till vägledning om farmakogenetik i tidig utveckling i februari förra året, och fick tillbaka kommentarer från allmänheten. Vi håller nu på att ändra vägledningen utifrån dessa kommentarer. En annan relevant vägledning handlar om anrikningsstrategier i senare faser av läkemedelsutvecklingen, och inkluderar en genomisk komponent som en typ av anrikning. Denna vägledning utlovades i samband med den senaste Prescription Drug User Fee Act (PDUFA IV) och håller för närvarande på att utarbetas. Vi släppte också ett utkast till policy- och definitionsvägledning om kompanjondiagnostik som nu håller på att färdigställas. Ytterligare en vägledning, den här om gemensam utveckling, är i ett tidigt skede.
Vi arbetar också på en rad olika riktlinjer och förfaranden för att samordna granskningen av läkemedel och diagnostik samtidigt, så snart inlämningar kommer in inom ramen för en ansökan om prövning av nya läkemedel, en ny läkemedelsansökan eller en ansökan om licens för biologiska läkemedel. Så när det gäller tidsramar varierar vägledningen och andra dokument från att vara på väg att släppas i slutlig form till tidiga utvecklingsstadier.
Hur har förnyelsen av PDUFA påverkat området för personaliserad medicin, om det överhuvudtaget har påverkat det?
Ett av de förbättringsförslag som ingick i den nyligen genomförda förnyelsen av PDUFA V är relaterat till personaliserad medicin. När vi utarbetade förslaget lade vi fram ett övertygande vetenskapligt och affärsmässigt argument för att ytterligare utöka den infrastruktur som stöder granskningsprocessen. Vi gav flera goda exempel på hur granskningen har bidragit till att främja personlig medicin, och de offentliga intressenterna och industrin höll med.
Som ett resultat av detta förbättringsförslag får CDER mer personal för granskning och utveckling av riktlinjer inom området personlig medicin. Förslaget innehåller också en bestämmelse om att hålla en offentlig workshop för att utforska hur FDA, industrin, externa forskare och konsortier kan interagera på ett mer flexibelt sätt för att främja biomarkörforskning, farmakogenomik och andra underdiscipliner inom personlig medicin.
Så det nya förslaget kommer att ge oss mer personal och även fler möjligheter till dialog. Dessa två saker, tillsammans med våra framsteg inom policyutveckling och granskning, innebär att vi kommer att vara i mycket god form för fortsatta framsteg under de kommande fem åren.
Och slutligen, hur kommer den individanpassade medicinen att påverka patienterna?
Det är den viktigaste frågan. För att förstå löftet om farmakogenomik, låt oss titta på hur vi för närvarande behandlar patienter. Om du till exempel går till din läkare för högt blodtryck kommer han eller hon att ge dig någon av flera blodtrycksmediciner, baserat på mycket lite information om vad som kommer att fungera för dig. Faktum är att det kanske inte finns någon annan förklaring till varför du får just den medicinen än att din försäkring täcker den eller att läkaren har prover att tillgå. Om medicinen inte fungerar inom fyra till sex veckor kan du byta till en annan medicin eller få en annan medicin som läggs till den första.
Vi har lärt oss att denna trial-and-error-metod leder till missnöje hos patienterna, dåliga kliniska resultat och större kostnader, särskilt när det gäller kroniska sjukdomar. Men i många situationer är detta empiriska tillvägagångssätt det bästa tillvägagångssätt vi har. Personaliserad medicin syftar till att effektivisera det kliniska beslutsfattandet genom att använda biologisk information som finns tillgänglig genom ett gentest eller en biomarkör och sedan säga: ”Baserat på den här profilen tror jag att det är mer sannolikt att du kommer att reagera på läkemedel A eller B, eller att det är mindre sannolikt att du kommer att få en biverkning av läkemedel C”. Tanken är att patienterna ska få rätt läkemedel och att de ska få det snabbare.
Om vi kan införliva koncept för personlig medicin i regelgranskningen och läkemedelsutvecklingen tidigare kan vi utveckla läkemedel med större sannolikhet för framgång i subpopulationer. De patienter som har störst sannolikhet att visa att läkemedlet fungerar, om läkemedlet faktiskt fungerar, skulle kunna identifieras på förhand som en del av läkemedelsutvecklingen. Detta skulle i bästa fall leda till effektivare läkemedel och en större förståelse för de populationer i vilka dessa läkemedel fungerar. Det skulle också ge oss mer kunskap om säkerhetsprofiler, en bättre uppfattning om vem som sannolikt kommer att drabbas av allvarliga eller livshotande biverkningar och ytterligare information om dosering. Om man lägger ihop allt detta får man ett mycket mer raffinerat tillvägagångssätt för behandling av patienter när det gäller val av läkemedel, dosering av läkemedel och patientövervakning.
#####
Issam Zineh är direktör för Office of Clinical Pharmacology (OCP) och meddirektör för Biomarker Qualification Program, Office of Translational Sciences, CDER/FDA. Från 2008-2012 var Zineh biträdande direktör för genomik vid OCP. Han är en erfaren klinisk farmaceut som tidigare ingick i fakulteten för University of Florida (UF) Colleges of Pharmacy and Medicine och var biträdande direktör för UF Center for Pharmacogenomics. Dr Zineh fick sin doktorsexamen i farmaci från Northeastern University och avslutade sin AT-tjänstgöring vid Duke University Medical Center. Han gjorde ett stipendium i kardiovaskulär farmakogenomik vid UF där han också fick sin MPH i hälsopolitik och förvaltning. Han är en erkänd expert inom klinisk farmakologi, läkemedelsbehandling och farmakogenomik. Dr Zineh är ordförande för Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group och sitter med i Centers for Disease Control and Prevention’s EGAPP-styrgrupp. Som direktör för OCP är Zineh medlem av CDER:s högsta ledningsgrupp och leder en personal på nästan 150 forskare inom reglering i FDA:s ansträngningar att förbättra läkemedelsutvecklingen och främja innovation i regleringen genom tillämpad klinisk farmakologi.