Varför en ny immunterapi mot lungcancer bara fungerar för vissa personer

När USA:s läkemedelsmyndighet Food and Drug Administration i förra månaden godkände läkemedlet nivolumab (Opdivo®) för användning hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC), markerade det ännu en milstolpe för en ny generation cancerterapier som frigör immunförsvaret för att förstöra cancerceller.

Läkemedlet – som kallas för en PD-1-hämmare – avlägsnar en naturlig bromsa för immunförsvaret. Läkare och forskare vid Memorial Sloan Kettering spelade en viktig roll i utvecklingen av detta tillvägagångssätt, som ger imponerande resultat när det kombineras med standardbehandlingar mot cancer. PD-1-hämmarens effektivitet mot lungcancer är särskilt lovande, eftersom sjukdomen är mycket vanlig och behöver bättre behandlingar.

Terapin har gett anmärkningsvärda resultat och helt eliminerat metastaserande cancer hos vissa patienter. Men PD-1-hämmare är effektiva hos endast 20 till 30 procent av personer med NSCLC – och hittills har läkarna inte kunnat förutsäga vilka patienter som har störst sannolikhet att gynnas.

Nu har forskarna fått klarhet i vilken typ av tumörer som denna behandling tenderar att fungera mot. Genom att studera DNA-förändringar i tumörer hos NSCLC-patienter som fått pembrolizumab, en annan PD-1-hämmare, identifierade MSK-forskare ett genetiskt mönster som korrelerar med framgångsrik behandling. Detta mönster är karakteristiskt för tumörer som innehåller många mutationer orsakade av rökning.

Fyndet, som publicerades i tidskriften Science den 3 april, kan vägleda användningen av PD-1-hämmare hos lungcancerpatienter och även påverka tillvägagångssättet vid kliniska prövningar för att undersöka läkemedlen för andra cancertyper.

”Kopplingen mellan rökningsrelaterade mutationer och respons på immunterapi var helt oväntad”, säger MSK:s cancerforskare Timothy Chan, som ledde forskningen. ”Och detta är första gången någon har visat att ett utbrett mutationslandskap tydligt påverkar resultatet av en immunterapi.”

Länken mellan rökning och en läkemedels effekt

Landskapet av mutationer som Dr Chan beskriver är typiskt för celler vars DNA har skadats av exponering för vissa kemikalier – bland annat de som finns i cigarettrök – eller strålning. Skadan leder ofta till en typ av genetiskt fel som kallas transversion.

Dr. Chan och hans kollegor, däribland den medicinska onkologen Matthew Hellmann som specialiserar sig på lungcancer och är medförfattare till artikeln, utförde en grundlig DNA-sekvensanalys av tumörer från 34 NSCLC-patienter som hade behandlats med pembrolizumab, som för närvarande används för behandling av melanom och studeras i kliniska prövningar för lungcancer och flera andra cancerformer. De upptäckte att patienterna har större sannolikhet att svara på behandlingen om deras tumör-DNA uppvisar ett stort antal transversioner, vilket är ett karakteristiskt kännetecken för rökningsrelaterade cancerformer.

Av de patienter vars tumörer hade denna genetiska signatur hade 72 procent en varaktig fördel av behandlingen som fortsatte i sex månader eller mer. I jämförelse skedde dessa svar hos endast 13 procent av de personer vars tumörer hade ett lågt antal transversioner.

Ett genomiskt test för att vägleda behandlingen

Och även om resultaten tyder på att både rökare och icke-rökare med NSCLC kan dra nytta av anti-PD-1-immunoterapi, är det mycket troligare att rökare svarar. ”Det är relativt enkelt att ta reda på om en patient har ”rökarsignaturen” genom att sekvensera deras tumör-DNA”, säger Dr Chan.

”Intressant nog”, tillägger han, ”fann vi att utförandet av det genomiska testet var ett mycket bättre sätt att identifiera respondenter än att samla in data om patienternas rökningshistoria”. Detta kan bero på att känsligheten för tobaksexponering varierar mellan människor, och att patienter med liknande rökningshistorik kanske inte har samma mängd mutationer i sitt tumör-DNA.

Genetiska tester skulle kunna hjälpa läkare och patienter att göra bättre informerade val om huruvida de ska fortsätta med anti-PD-1-behandling för NSCLC. Detta innebär att patienter med en sjukdom som inte går att behandla med immunterapi skulle kunna slippa få läkemedlet och drabbas av dess biverkningar, som ofta är lindriga men i vissa fall kan vara allvarliga eller till och med livshotande.

Implikationer för en rad olika cancerformer

Inverkan av fynden sträcker sig långt bortom NSCLC-patienter med denna specifika mutationsprofil. Rökning kan leda till många andra typer av cancer än lungcancer, bland annat huvud- och halscancer, urinblåsecancer och matstrupscancer. ”Alla dessa rökningsrelaterade cancerformer har ett liknande mutationslandskap”, förklarar dr Chan. Han menar att alla cancerformer, oavsett var i kroppen den först uppstår, har större sannolikhet att vara känsliga för läkemedlet om de bär på den genetiska signaturen.

För närvarande inleder forskarna kliniska prövningar av PD-1-hämmare i en rad olika cancertyper i hopp om att ta reda på varför vissa människor svarar och andra inte gör det. ”Baserat på våra data”, säger Dr Chan, ”kan det finnas en anledning att testa dessa läkemedel i första hand hos patienter vars tumörer har en hög transversionsfrekvens” och därmed kan ha en bättre chans att svara.

Nya insikter om hur checkpoint-hämmare fungerar

I november rapporterade Dr Chan och hans kollegor om fynd som förklarar varför ett annat immunterapimedicinsk läkemedel, ipilimumab (Yervoy®), bara fungerar för ungefär en av fem patienter med avancerat melanom. En slutsats från den studien är att ju fler mutationer en tumör har, desto större är sannolikheten att den svarar på läkemedel som kallas checkpoint-hämmare, såsom ipilimumab, nivolumab och pembrolizumab.

I synnerhet förekomsten av mutationer som gör att cancercellerna uttrycker nya antigener – ämnen som immunsystemet kan ”se” och utlösa ett svar mot – tycks vara kopplad till immunoterapins känslighet.

Den nya studien om lungcancer stödjer denna hypotes. Transversioner leder ofta till förändringar i en cells genetiska kod, vilket i vissa fall kan leda till produktion av nya antigener. En förklaring till varför lungtumörer med högt antal transversioner kan vara känsligare för en checkpoint-hämmare skulle kunna vara att de är lättare för immunförsvaret att upptäcka.

”Det är mycket viktigt att se att de första observationer som vi gjorde när det gäller mutationer och immunterapisvar i melanom även gäller för andra cancerformer”, konstaterar läkaren och vetenskapsmannen Jedd Wolchok, ledande expert på immunterapi och medförfattare till studien. ”Detta stärker vår övertygelse om att det finns gemensamma drag i förhållandet mellan immunsystemet och olika cancerformer.”

Forskarna hoppas att dessa insikter kommer att göra det möjligt att uppnå ännu bättre resultat för fler patienter med olika cancertyper. Dr Chan påpekar att forskarna bara har börjat förstå förhållandet mellan en tumörs genetiska sammansättning och dess känslighet för checkpoint-hämmare. Framtida studier kan avslöja om genförändringar som induceras av andra faktorer än rökning, t.ex. UV-ljus eller åldrande, bidrar till att forma en tumörs känslighet för immunterapi.