Avendo accumulato grandi debiti, un contadino del Kentucky di nome Arthur Shelby affronta la prospettiva di perdere tutto ciò che possiede. Sebbene lui e sua moglie, Emily Shelby, abbiano un rapporto affettuoso e cordiale con i loro schiavi, Shelby decide di raccogliere denaro vendendo due dei suoi schiavi al signor Haley, un grossolano commerciante di schiavi. Gli schiavi in questione sono lo zio Tom, un uomo di mezza età con moglie e figli nella fattoria, e Harry, il giovane figlio della cameriera della signora Shelby, Eliza. Quando Shelby racconta alla moglie del suo accordo con Haley, lei è sconvolta perché ha promesso a Eliza che Shelby non avrebbe venduto suo figlio.
Tuttavia, Eliza ascolta la conversazione tra Shelby e sua moglie e, dopo aver avvertito lo zio Tom e sua moglie, zia Chloe, prende Harry e fugge al nord, sperando di trovare la libertà con suo marito George in Canada. Haley la insegue, ma altri due schiavi di Shelby avvertono Eliza del pericolo. Ella sfugge miracolosamente alla cattura attraversando il fiume Ohio mezzo congelato, il confine che separa il Kentucky dal Nord. Haley ingaggia un cacciatore di schiavi di nome Loker e la sua banda per riportare Eliza e Harry nel Kentucky. Eliza e Harry si dirigono verso un insediamento quacchero, dove i quaccheri accettano di aiutarli a portarli in salvo. Nell’insediamento vengono raggiunti da George, che si riunisce con gioia alla sua famiglia per il viaggio in Canada.
Nel frattempo, lo zio Tom lascia tristemente la sua famiglia e Mas’r George, il giovane figlio di Shelby e amico di Tom, mentre Haley lo porta su una barca sul Mississippi per essere trasportato al mercato degli schiavi. Sulla barca, Tom incontra un’angelica bambina bianca di nome Eva, con la quale fa subito amicizia. Quando Eva cade nel fiume, Tom si tuffa per salvarla e suo padre, Augustine St. Clare, accetta con gratitudine di comprare Tom da Haley. Tom viaggia con i St. Clare verso la loro casa a New Orleans, dove diventa sempre più prezioso per la famiglia St. Clare e sempre più vicino a Eva, con la quale condivide un cristianesimo devoto.
Al nord, George ed Eliza rimangono in fuga da Loker e dai suoi uomini. Quando Loker tenta di catturarli, George gli spara nel fianco e gli altri cacciatori di schiavi si ritirano. Eliza convince George e i quaccheri a portare Loker al prossimo insediamento, dove può essere guarito. Nel frattempo, a New Orleans, St. Clare discute della schiavitù con sua cugina Ophelia, che si oppone alla schiavitù come istituzione ma nutre profondi pregiudizi contro i neri. Santa Chiara, al contrario, non prova ostilità contro i neri ma tollera la schiavitù perché si sente impotente a cambiarla. Per aiutare Ofelia a superare il suo bigottismo, compra Topsy, una giovane ragazza nera che è stata abusata dal suo precedente padrone e fa in modo che Ofelia cominci a educarla.
Dopo che Tom ha vissuto con le Clarisse per due anni, Eva si ammala gravemente. Si indebolisce lentamente e poi muore, con una visione del paradiso davanti a sé. La sua morte ha un effetto profondo su tutti quelli che la conoscevano: Ofelia decide di amare gli schiavi, Topsy impara a fidarsi e a sentirsi legata agli altri, e Santa Chiara decide di liberare Tom. Tuttavia, prima che possa mettere in atto la sua decisione, San Chiara viene pugnalato a morte mentre cerca di sedare una rissa. Mentre muore, trova finalmente Dio e va a ricongiungersi con sua madre in cielo.
La crudele moglie di Saint Clare, Marie, vende Tom a un vizioso proprietario di piantagioni di nome Simon Legree. Tom viene portato nella Louisiana rurale con un gruppo di nuovi schiavi, tra cui Emmeline, che il demoniaco Legree ha acquistato per usarla come schiava sessuale, sostituendo la sua precedente schiava sessuale Cassy. Legree prende una forte antipatia per Tom quando Tom si rifiuta di rimorchiare un compagno schiavo come ordinato. Tom riceve un duro pestaggio, e Legreer decide di schiacciare la sua fede in Dio. Tom incontra Cassy e ascolta la sua storia. Separata dalla figlia a causa della schiavitù, rimane di nuovo incinta ma uccide il bambino perché non può sopportare che le venga tolto un altro figlio.
In questo periodo, con l’aiuto di Tom Loker – ora un uomo cambiato dopo essere stato guarito dai quaccheri – George, Eliza e Harry finalmente attraversano il Canada dal lago Erie e ottengono la libertà.In Louisiana, la fede di Tom è messa a dura prova dalle sue avversità, e quasi smette di credere. Tuttavia ha due visioni, una di Cristo e una di Eva, che rinnovano la sua forza spirituale e gli danno il coraggio di resistere ai tormenti di Legree. Incoraggia Cassy a fuggire e lei lo fa, portando Emmeline con sé, dopo aver escogitato uno stratagemma in cui lei ed Emmeline fingono di essere fantasmi. Quando Tom si rifiuta di dire a Legree dove sono andate Cassy ed Emmeline, Legree ordina ai suoi sorveglianti di picchiarlo. Quando Tom è vicino alla morte, perdona Legree e i sorveglianti. George Shelby arriva con il denaro in mano per comprare la libertà di Tom, ma è troppo tardi. Può solo assistere alla morte di Tom come martire.
Su una barca verso la libertà, Cassy ed Emmeline incontrano la sorella di George Harris e viaggiano con lei in Canada, dove Cassy si rende conto che Eliza è sua figlia perduta da tempo. La famiglia appena riunita viaggia in Francia e decide di trasferirsi in Liberia, la nazione africana creata per gli ex schiavi americani. George Shelby torna alla fattoria del Kentucky, dove, dopo la morte del padre, libera tutti gli schiavi in onore della memoria di Tom. Li esorta a pensare al sacrificio di Tom ogni volta che guardano la sua capanna e a condurre una pia vita cristiana, proprio come fece Tom.