Având datorii mari, un fermier din Kentucky pe nume Arthur Shelby se confruntă cu perspectiva de a pierde tot ceea ce deține. Deși el și soția sa, Emily Shelby, au o relație afectuoasă și plină de inimă cu sclavii lor, Shelby decide să strângă bani vânzând doi dintre sclavii săi domnului Haley, un negustor de sclavi grosolan. Sclavii în cauză sunt Unchiul Tom, un bărbat de vârstă mijlocie cu soție și copii la fermă, și Harry, tânărul fiu al menajerei doamnei Shelby, Eliza. Când Shelby îi spune soției sale despre înțelegerea sa cu Haley, aceasta este consternată, deoarece i-a promis Elizath că Shelby nu-i va vinde fiul.
Cu toate acestea, Eliza aude conversația dintre Shelby și soția sa și, după ce îi avertizează pe unchiul Tom și pe soția acestuia, mătușa Chloe, îl ia pe Harry și fuge în nord, sperând să găsească libertatea alături de soțul ei, George, în Canada. Haley o urmărește, dar alți doi sclavi ai lui Shelbys o avertizează pe Eliza de pericol. Ea evită în mod miraculos capturarea trecând râul Ohio, pe jumătate înghețat, granița care separă Kentucky de Nord. Haley angajează un vânător de sclavi pe nume Loker și banda sa pentru a-i aduce pe Eliza și Harry înapoi în Kentucky. Eliza și Harry ajung la o așezare de quakeri, unde aceștia sunt de acord să îi ajute să fie transportați în siguranță. La așezare li se alătură George, care se reunește cu bucurie cu familia sa pentru călătoria spre Canada.
Între timp, unchiul Tom își părăsește cu tristețe familia și pe Mas’r George,tânărul fiu al lui Shelby și prietenul lui Tom, în timp ce Haley îl duce la o barcă pe Mississippi pentru a fi transportat la o piață de sclavi. Pe vas,Tom întâlnește o fetiță albă angelică pe nume Eva, care se împrietenește rapid cu el. Când Eva cade în râu, Tom se scufundă pentru a o salva, iar tatăl ei, Augustine St. Clare, acceptă cu recunoștință să îl cumpere pe Tom de la Haley. Tom călătorește cu familia St. Clare până la casa lor din New Orleans, unde devine din ce în ce mai prețios pentru familia St. Clare și din ce în ce mai apropiat de Eva, cu care împărtășește un creștinism devotat.
În nord, George și Eliza continuă să fugă de Loker și de oamenii săi. Când Loker încearcă să îi captureze, George îl împușcă în lateral, iar ceilalți vânători de sclavi se retrag. Eliza îl convinge pe George și pe quakeri să îl aducă pe Loker în următoarea așezare, unde poate fi vindecat. Între timp, în New Orleans, St. Clare discută despre sclavie cu verișoara sa Ophelia, care se opune sclaviei ca instituție, dar nutrește prejudecăți profunde împotriva negrilor. St. Clare, în schimb,nu simte ostilitate față de negri, dar tolerează sclavia pentru că se simte neputincios să o schimbe. Pentru a o ajuta pe Ophelia să-și depășească fanatismul,el o cumpără pe Topsy, o tânără negresă care a fost abuzată de fostul ei stăpân și aranjează ca Ophelia să înceapă să o educe.
După ce Tom a locuit cu St. Clare timp de doi ani,Eva se îmbolnăvește grav. Încet-încet slăbește, apoi moare, cu o viziune a raiului în fața ei. Moartea ei are un efect profund asupra tuturor celor care au cunoscut-o: Ofelia se hotărăște să-i iubească pe sclavi, Topsy învață să aibă încredere și să se atașeze de alții, iar Sfânta Clara decide să-l elibereze pe Tom. Cu toate acestea, înainte de a-și pune în aplicare decizia, St. Clare este înjunghiat mortal în timp ce încerca să aplaneze o încăierare. În timp ce moare, îl găsește în sfârșit pe Dumnezeu și se duce să se reunească cu mama sa în ceruri.
Soția crudă a lui St. Clare, Marie, îl vinde pe Tom unui proprietar de plantație vicios pe nume Simon Legree. Tom este dus în zona rurală din Louisianacu un grup de noi sclavi, printre care și Emmeline, pe care demoniculLegree a cumpărat-o pentru a o folosi ca sclavă sexuală, înlocuind-o pe Cassy, sclava sa sexuală anterioară. Legree îl antipatizează puternic pe Tom atunci când acesta refuză să biciuiască un coleg sclav așa cum i s-a ordonat. Tom primește o bătaie cruntă, iar Legreese hotărăște să îi zdrobească credința în Dumnezeu. Tom o întâlnește pe Cassy și îi aude povestea. Despărțită de fiica ei din cauza sclaviei, a rămas însărcinată din nou, dar a ucis copilul pentru că nu putea suporta să i se ia un alt copil.
În această perioadă, cu ajutorul lui Tom Loker – acum un om schimbat după ce a fost vindecat de către quakeriști – George, Eliza și Harry trec în cele din urmă în Canada de pe Lacul Erie și își obțin libertatea.În Louisiana, credința lui Tom este pusă la grea încercare de greutățile pe care le întâmpină și aproape că încetează să mai creadă. Cu toate acestea, are două viziuni – una a lui Hristos și una a Evei – care îi reînnoiesc puterea spirituală și îi dau curajul de a rezista chinurilor lui Legree. El o încurajează pe Cassy să evadeze, lucru pe care aceasta îl face, luând-o și pe Emmeline cu ea, după ce pune la cale un șiretlic în care ea și Emmeline pretind că sunt fantome. Când Tom refuză să-i spună lui Legree unde au plecat Cassy și Emmeline, Legree le ordonă supraveghetorilor săi să-l bată. Când Tom este aproape de moarte, îl iartă pe Legree și pe supraveghetori. George Shelby sosește cu bani în mână pentru a cumpăra libertatea lui Tom, dar este prea târziu. El nu poate decât să privească cum Tom moare ca un martir.
Plecând cu o barcă spre libertate, Cassy și Emmeline o întâlnesc pe sora lui GeorgeHarris și călătoresc cu ea în Canada, unde Cassy își dă seama că Eliza este fiica ei pierdută de mult timp. Familia nou reunită călătorește în Franța și decide să se mute în Liberia, națiunea africanăcreată pentru foștii sclavi americani. George Shelby se întoarce la ferma din Kentucky, unde, după moartea tatălui său, el eliberează toți sclavii în cinstea memoriei lui Tom. El îi îndeamnă să se gândească la sacrificiul lui Tom de fiecare dată când se uită la cabana lui și să ducă o viață creștină pioasă, așa cum a făcut Tom.
.