Byla na obálkách časopisů Time, People, American Film a The Advocate. Na stříbrném plátně, malém plátně, v komediálních klubech a na jevišti působí již více než čtyři desetiletí. Lily Tomlinová patří ke stálicím americké komedie. Mnozí si ji pamatují z televizního pořadu Rowan and Martin’s Laugh-In, kde Tomlinová divákům představila Ernestine, pohotovou telefonistku, a Edith Ann, malou holčičku, která sedí na velké židli a říká, jak to vidí. Její vynalézavost a talent vytvářet tak milé a úsměvné postavičky jí zajistily příznivce na celý život
Dalším vrcholem Tomlinové kariéry (vyhledejte si slovo „dlouhověkost“), který možná nejkomplexněji vystihuje její talent, je její dlouholetá mimobroadwayská show Hledání známek inteligentního života ve vesmíru, na níž spolupracovala s partnerkou v showbyznysu i v životě Jane Wagnerovou a za niž v roce 1986 získala cenu Tony pro nejlepší herečku. Představení bylo natolik slavné, že se v roce 2000 dočkalo druhého uvedení. Byl také zfilmován (o jeho natáčení byl v roce 1986 natočen dokument s prostým názvem Lily Tomlin) a vydán knižně. Tomlinová v něm ztvárnila řadu postav, od taškářky až po punkrockovou teenagerku.
Lily Tomlinová není konvenční představitelkou hlavních rolí, přesto si dokázala získat srdce a představivost milionů Američanů v kasovních trhácích jako 9 to 5 s Dolly Partonovou a Jane Fondovou, All of Me se Stevem Martinem nebo Big Business s Bette Midlerovou. A kdo by mohl zapomenout na Lily Tomlinovou v remaku filmu Neuvěřitelně se zmenšující žena z 80. let, v němž hrála zmizelou ženu v domácnosti i nenapravitelnou superkonzumentku paní Judy Beasleyovou?
Před sérií kasovních komedií byla Tomlinová nominována na Oscara za dramatickou roli ve filmu Nashville režiséra Roberta Altmana. Později se Tomlinová znovu spojila s Altmanem a zahrála si v jeho oceňovaném filmu Short Cuts, kde si zahrála po boku Toma Waitse. Kromě toho si Lily Tomlinová zahrála postavu slečny Jane v remaku seriálu The Beverly Hillbillies, produkovala dva animované speciály točící se kolem postavy Edith Ann (která také hostovala v Sezamové ulici a Saturday Night Live) a měla pravidelnou roli v seriálu Murphy Brown jako Kay Carter-Shepleyová, nová producentka FYI.
V průběhu 70. let, kdy Tomlinová koncertovala v nočních klubech, natočila řadu zvukových nahrávek, včetně This Is a Recording, That’s the Truth a Modern Scream. Předtím, než se začala věnovat komediální kariéře, studovala Lily Tomlinová (rozená Mary Jean) na Wayneově státní univerzitě v Detroitu.