A fost pe coperta revistelor Time, People, American Film și The Advocate. A fost pe marele ecran, pe micul ecran, în cluburile de comedie și pe scenă timp de peste patru decenii. Lily Tomlin este o piesă de bază a comediei americane. Cunoscută mai ales pentru personajele sale mai mari decât viața și încă credibile, mulți și-o amintesc de la emisiunea TV Laugh-In a lui Rowan și Martin, unde Tomlin le-a făcut cunoștință telespectatorilor cu Ernestine, operatorul de telefonie șugubăț, și Edith Ann, fetița care stă în scaunul mare și spune lucrurilor pe nume. Ingeniozitatea și talentul ei de a crea personaje atât de simpatice și de amuzante i-au adus un public care va dura o viață întreagă
Un alt punct culminant al carierei lui Tomlin (căutați cuvântul „longevitate”), și poate cel care îi surprinde cel mai cuprinzător talentul, este spectacolul său off-Broadway de lungă durată The Search for Signs of Intelligent Life in the Universe (Căutarea de semne de viață inteligentă în Univers), la care a colaborat cu partenera ei în showbiz și în viață, Jane Wagner, și la care a câștigat Premiul Tony pentru cea mai bună actriță în 1986. Spectacolul a fost atât de apreciat, încât a fost reluat pentru o a doua rundă în anul 2000. A fost, de asemenea, transformat într-un film (a cărui realizare a fost transformată într-un documentar, intitulat simplu Lily Tomlin, în 1986) și publicat sub formă de carte. În spectacol, Tomlin joacă o multitudine de personaje, de la doamna cu sacoșa la adolescenta punk rock angoasată.
Fără a fi o actriță principală convențională, Lily Tomlin a reușit totuși să cucerească inimile și imaginația a milioane de americani în succese de box-office precum 9 to 5, cu Dolly Parton și Jane Fonda, All of Me, cu Steve Martin, și Big Business, cu Bette Midler. Și cine o poate uita pe Lily Tomlin în remake-ul din anii ’80 al filmului The Incredible Shrinking Woman (Incredibila femeie micșorată), în care a interpretat atât rolul unei gospodine care dispare, cât și pe cel al incorigibilei superconsumatoare doamne Judy Beasley?
Înainte de șirul de comedii de box-office, Tomlin a fost nominalizată la Oscar pentru rolul ei dramatic din Nashville, în regia lui Robert Altman. Mai târziu, Tomlin avea să facă din nou echipă cu Altman pentru un rol în filmul său premiat Short Cuts, jucând alături de Tom Waits. În plus, Lily Tomlin a interpretat personajul Miss Jane în remake-ul serialului The Beverly Hillbillies, a produs două emisiuni speciale de animație care se învârteau în jurul personajului Edith Ann (care a avut, de asemenea, propriile apariții ca invitată pe Sesame Street și Saturday Night Live) și a avut un rol regulat în serialul Murphy Brown în rolul lui Kay Carter-Shepley, noul producător FYI.
De-a lungul anilor ’70, când Tomlin își prezenta numărul în cluburi de noapte, a realizat o serie de înregistrări sonore, printre care This Is a Recording, That’s the Truth și Modern Scream. Înainte de a urma o carieră în comedie, Lily Tomlin (născută Mary Jean) a urmat cursurile de premeditare la Wayne State University din Detroit, MI.